Conception de méthodes analytiques pour garantir la préparation aux audits à long terme

La préparation à l’audit n’est pas une activité de dernière minute déclenchée par une validation ou une inspection. Elle s’établit bien plus tôt, dès la conception de la méthode, grâce à la compréhension scientifique, aux contrôles fondés sur les risques et à la documentation nécessaires pour démontrer qu’une méthode est adaptée à son usage et capable de fonctionner de manière constante dans le temps. Si ces éléments ne sont pas intégrés dès le départ, des lacunes risquent d’apparaître par la suite, lors de l’évaluation de la robustesse, du transfert de la méthode, de son utilisation courante, ou sous la forme de résultats hors spécifications (OOS) ou hors tendance (OOT) et de décisions difficiles à justifier.

C'est là que réside le véritable changement dans le débat réglementaire. Auparavant, on considérait la validation comme un processus en plusieurs étapes : on menait les études à bien, on rédigeait le rapport, puis on déclarait la méthode validée. Ce n'est plus ainsi qu'on voit les choses aujourd'hui.

Comme l'a souligné Peter Baker (Live Oak Quality Assurance LLC), expert en réglementation, lors d'une récente série de webinaires : « Nous devons vraiment changer notre façon de définir la validation.^»¹

Les attentes sont désormais bien plus proches d’une approche axée sur le cycle de vie.^2,3 Une méthode n’est pas considérée comme fiable simplement parce qu’elle a satisfait à un protocole de validation il y a plusieurs années. Elle doit continuer à fournir des données précises, complètes et défendables au fil du temps. Cela commence en amont, dès la phase de développement.

Quelles sont les véritables préoccupations des autorités de régulation ?

Si l'on va à l'essentiel, la question est en réalité très simple. Peut-on se fier à ces données ? Plus précisément, ces données sont-elles exactes et exhaustives ? Ce sont là les deux questions qui comptent le plus.

Peter Baker a parfaitement résumé ce point en déclarant que « la précision et l’exhaustivité sont les deux critères que la FDA recherche véritablement^».¹ Tout le reste — contrôles, procédures, documentation, pistes d’audit, évaluations, études de validation — sert à étayer ces deux critères. Si la conception de la méthode ne garantit pas la précision et l’exhaustivité, alors le reste du dossier est moins solide qu’on ne le pense.

C’est pourquoi la conception des méthodes revêt une telle importance. La précision ne se limite pas au simple choix d’un détecteur ou à la rédaction d’une procédure standard de préparation des échantillons. Elle dépend de l’ensemble du flux de travail analytique, y compris la préparation des échantillons, les conditions d’utilisation des instruments, le traitement des données, l’intervention de l’analyste, les contrôles procéduraux et la manière dont la variabilité s’introduit dans le processus. Si ces éléments ne sont pas pris en compte lors de l’élaboration de la méthode, certains aspects de ses performances sont laissés au hasard. D’un point de vue réglementaire, c’est une position difficile à défendre.

La robustesse n'est pas quelque chose que l'on ajoute à la fin

C’est là que de nombreuses organisations rencontrent encore des difficultés. La robustesse est souvent considérée comme un élément à vérifier vers la fin du développement, presque comme une dernière case à cocher avant la validation. C’est trop tard si la méthode n’a jamais été fondée, dès le départ, sur une compréhension solide de la variabilité. Si vous souhaitez qu’une méthode résiste à l’épreuve du temps, vous devez comprendre ce qui pourrait la faire dériver, ce qui pourrait la faire échouer et ce qui pourrait entraîner des variations de comportement selon les analystes, les instruments, les matériaux ou les sites.

Ce travail s'inscrit dans le cadre du développement, et s'il n'est pas réalisé dès le début, il faut généralement le faire plus tard, dans l'urgence. On commence alors à observer des signes avant-coureurs : dérive de la précision, défaillances inattendues de l'adéquation du système, répétition des analyses ou résultats limites. C'est exactement le genre de situation que les autorités de réglementation souhaitent éviter. Si la variabilité était comprise plus tôt, il serait plus facile de répondre à bon nombre de ces questions en aval, et certaines d'entre elles ne se poseraient même pas.

Pour concevoir de meilleures méthodes, il faut commencer par comprendre la variabilité

Alors, à quoi ressemble un meilleur design ? Tout commence par des questions pratiques :

• À quel stade cette procédure peut-elle présenter des variations ?
• Où se trouvent les étapes à effectuer manuellement ?
• Où se trouvent les zones sensibles ?
• À quel stade la préparation des échantillons pourrait-elle poser problème ?
• Dans quels cas le comportement chromatographique pourrait-il changer ?
• Dans quels cas le matériel, les logiciels, la documentation ou les interactions humaines pourraient-ils influencer le résultat ?

Asking these questions early and adopting a structured, risk-based development approach is vital to understanding where variability can arise, which factors are most likely to affect method performance, and how the procedure can be designed and controlled to support reliable performance across its lifecycle, in line with the principles of ICH Q14 and USP <1220>.^2-4

Cela implique de cartographier le déroulement du processus, d’identifier les facteurs susceptibles d’influencer le résultat à communiquer et d’évaluer lesquels de ces facteurs sont les plus susceptibles d’avoir une incidence^.⁴ La méthode peut alors être conçue soit pour maîtriser ces facteurs, soit pour acquérir une compréhension scientifique de leur impact. C’est ainsi que le débat passe de « la méthode semble fonctionner » à « nous comprenons pourquoi elle fonctionne et où se situent ses faiblesses ». Il s’agit là de positions très différentes lorsqu’une méthode doit être défendue face à l’examen minutieux d’un audit.

Une approche par essais et erreurs ne suffit plus

De nombreuses méthodes sont encore élaborées selon une approche consistant à « modifier un facteur à la fois ». On ajuste un élément, on vérifie si le résultat est meilleur, on ajuste un autre élément, puis on vérifie à nouveau si cela s'améliore. Cela peut permettre d'aboutir à une méthode utilisable, mais cela laisse souvent une compréhension limitée de la manière dont les variables interagissent et des véritables limites de performance. Le véritable problème est que l'on peut se retrouver avec une méthode qui semble acceptable dans un certain ensemble de conditions, mais qui est bien moins bien comprise que ce que l'on pourrait croire.

Cela aura son importance par la suite. Lorsqu’un changement ou un ajustement de méthode s’impose, la question n’est pas seulement de savoir si ce changement peut être mis en œuvre. Il s’agit de déterminer s’il peut être justifié scientifiquement. Si le travail de développement n’a pas généré suffisamment de connaissances, cela devient beaucoup plus difficile. On se retrouve alors avec des hypothèses, des opinions et une justification incomplète, qui ne résistent pas bien aux contrôles. Une approche systématique du développement facilite grandement cette justification.²

Le véritable objectif, c'est de mettre au point des méthodes qui soient défendables dès leur conception.

L'un des principaux avantages d'un développement rigoureux est qu'il permet de réduire les ambiguïtés par la suite. Lorsque des variations apparaissent, vous êtes bien mieux placé pour poser la bonne question : cela provient-il de la méthode, de l'échantillon ou du processus ?

Sans cette base, les organisations passent souvent leur temps à chercher la cause profonde là où il ne faut pas. Elles modifient la méthode alors que le véritable problème se situe en amont. Elles reforment les analystes alors que le véritable problème est lié à la conception. Elles traitent les signaux récurrents comme des événements isolés au lieu de les considérer comme les signes d'une faiblesse plus générale de la méthode.

La conclusion est simple. Si vous souhaitez disposer de méthodes capables de résister à l'examen minutieux d'un audit, ne considérez pas la préparation à l'audit comme un élément à ajouter a posteriori. Intégrez-la dès la conception.^2,3 Intégrez la prise en compte de la variabilité. Intégrez la justification scientifique. Intégrez la stratégie de contrôle.^2-4 Intégrez suffisamment de connaissances pour que, lorsque des questions se poseront par la suite, vous n'ayez pas à deviner, mais puissiez fournir des explications.

En quoi Waters peut-il vous aider ?

Waters supports a more structured, risk-based approach en associant instrumentation, méthodes chimiques évolutives, informatique intégrée et services d'experts afin d'aider les laboratoires à concevoir des flux de travail scientifiquement fondés, traçables et défendables dès le départ.⁵

Waters fonde cette approche sur une conception analytique axée sur le cycle de vie, conforme aux directives ICH Q9 et ICH Q14, afin de permettre aux équipes de prendre de meilleures décisions fondées sur les risques, de renforcer les contrôles et de garantir la cohérence des performances des méthodes au fil du temps. Les services professionnels, les services de conformité logicielle, les services de qualification des instruments et les services analytiques peuvent alors aider les laboratoires à déployer, valider, qualifier, transférer et maintenir ces approches de manière à garantir leur conformité aux inspections tout au long du cycle de vie des méthodes.

Au final, c’est ça, la force method development devrait aboutir non seulement à une étude de validation réussie, mais aussi à une méthode robuste, maîtrisée et scientifiquement défendable tout au long de son cycle de vie. D’un point de vue réglementaire, c’est cela, la véritable préparation aux audits à long terme.

Nous tenons à remercier tout particulièrement Peter Baker, président de Live Oak Quality Assurance LLC, pour avoir généreusement partagé les informations réglementaires et les perspectives pratiques issues de la série de webinaires qui ont servi de base à cet article.

Pour découvrir l'intégralité des réflexions de Peter Baker sur la gestion de la variabilité des méthodes, regardez la série de webinaires.

Références

1. Baker, P. (2025). Série de webinaires Gérer la variabilité des méthodes : un fondement pour le changement fondé sur les risques.

2. Conseil international d'harmonisation. (2023). Ligne directrice harmonisée ICH Q14 : Élaboration des méthodes d'analyse. Adoptée le 1er novembre 2023.

3. United States Pharmacopeia. (2021). <1220> Analytical Procedure Life Cycle. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.

4. Conseil international d'harmonisation. (2023). Ligne directrice harmonisée ICH Q9(R1) : Gestion des risques liés à la qualité. Adoptée le 18 janvier 2023.

5. Page Web de Waters : Laboratoires prêts pour les audits grâce à un contrôle qualité basé sur les risques.