设计分析方法以做好长期审计准备

审计准备并非由验证或检查触发的临时性活动。它应在更早的阶段——即方法设计阶段——就已确立，通过必要的科学理解、基于风险的控制以及文件记录，以证明该方法符合预期用途，且能够长期保持一致的性能。 如果这些要素没有从一开始就融入其中，那么在后续的稳健性评估、方法转移、常规使用过程中，很可能会出现漏洞，或者表现为超出规格（OOS）或超出趋势（OOT）的结果，以及难以辩护的决策。

这正是监管讨论中的真正转变。旧有的思维方式将方法验证视为一个分阶段的过程：完成研究、撰写报告，然后就认定该方法已通过验证。如今人们对这一问题的看法已不再如此。

正如法规专家彼得·贝克（Live Oak Quality Assurance LLC）在最近的一系列网络研讨会上指出的那样：“我们确实必须改变对‘验证’的定义。^”1

如今的期望已更接近生命周期思维。^2,3一种方法不能仅仅因为多年前通过了验证协议就被视为可靠。它必须随着时间的推移持续提供准确、完整且经得起推敲的数据。这要从上游的开发阶段开始。

监管机构真正关注的是什么？

如果抛开那些花哨的措辞，核心问题其实非常简单：这些数据可信吗？更具体地说，数据是否准确，是否完整？这两个问题最为关键。

彼得·贝克一语道破了这一点，他说：“准确性和完整性是FDA真正关注的两个因素。^”1其他一切内容，包括控制措施、操作规程、文件记录、审计追踪、评估以及验证研究，都只是为了支持这两个方面。如果方法设计无法保障准确性和完整性，那么整个方案的说服力就会比人们想象的要弱。

正因如此，方法设计才至关重要。准确性并非仅靠选择检测器或编写样品制备标准操作规程（SOP）就能得到保障。它取决于整个分析工作流程，包括样品制备、仪器条件、数据处理、分析人员操作、程序控制，以及变异性如何影响整个过程。如果在方法开发过程中没有对这些方面进行周全考虑，那么方法性能的某些方面就将任由偶然因素左右。从监管角度来看，这种做法很难站得住脚。

鲁棒性并不是在最后才添加的东西

这正是许多组织至今仍会遇到麻烦的地方。稳健性往往被视为开发后期才需要确认的事项，几乎就像是验证前的最后一个待完成事项。如果该方法从一开始就未建立在对变异性的扎实理解之上，那么等到那时再确认就为时已晚。 若想让一种方法经得起时间的考验，就必须了解哪些因素可能导致其偏离、哪些因素可能导致其失效，以及哪些因素可能使其在不同分析人员、仪器、材料或地点之间表现出差异。

这项工作属于研发阶段，如果不能尽早完成，通常就只能在后期——且在压力下——完成。此时，你会开始注意到一些征兆：精度漂移、系统适用性出现意外失效、需要重复调查，或者结果处于临界值。这正是监管机构最不愿看到的局面。如果能更早地了解变异性，许多下游问题就更容易解决，其中一些问题甚至根本不会出现。

更好的方法设计始于对变异性的理解

那么，更好的设计应该是什么样的呢？这要从一些实际问题开始：

• 在这个过程中，哪些环节可能出现变异性？
• 手动步骤在哪里？
• 敏感条件在哪里？
• 样品制备过程中可能出现哪些问题？
• 色谱行为在哪些情况下可能会发生变化？
• 硬件、软件、文档或人际互动可能会在哪些方面影响结果？

Asking these questions early and adopting a structured, risk-based development approach is vital to understanding where variability can arise, which factors are most likely to affect method performance, and how the procedure can be designed and controlled to support reliable performance across its lifecycle, in line with the principles of ICH Q14 and USP <1220>.^2-4

这意味着需要梳理工作流程，识别可能影响报告结果的因素，并评估其中哪些因素最有可能产生影响。⁴随后，可以设计相应的方法来控制这些因素，或者深入理解其影响机制。正是通过这种方式，讨论才得以从“该方法似乎有效”转向“我们理解了它为何有效，以及其薄弱环节在哪里”。当方法需要在审计审查中经受考验时，这两种立场有着天壤之别。

光靠试错法已经不够了

许多方法的开发仍然秉持着“一次只考虑一个因素”的思维方式。 你调整某项参数，观察效果是否有所改善；再调整另一项参数，看看是否进一步优化。这种方法或许能让你得到一个可用的算法，但往往无法深入理解各个变量之间的相互作用，也难以明确性能的真正极限所在。真正的问题在于，最终得到的算法虽然在特定条件下看似可行，但其实际工作原理却远不如人们想象的那样清晰。

这一点在后续阶段至关重要。当需要更改或调整方法时，问题不仅仅在于能否进行更改，而在于这一更改能否在科学上站得住脚。如果开发工作未能产生足够的知识，这将变得困难得多。届时你只能依赖假设、主观意见和不完整的理由，而这些在审查中往往难以经受住考验。采用系统化的开发方法，则能使这种论证变得容易得多^。2

真正的目标是设计上具有可辩护性的方法

扎实的实验设计所带来的最大好处之一，就是能减少后续可能出现的模糊性。当出现变异时，你将能够更从容地提出正确的问题：这是源于方法、样本还是实验流程？

如果没有这一基础，组织往往会把时间浪费在追查错误的根本原因上。当真正的问题出在上游时，他们却去调整方法；当真正的问题与设计相关时，他们却去重新培训分析师；他们将反复出现的信号视为孤立事件，而不是将其视为该方法存在更广泛缺陷的征兆。

结论很简单。如果你希望研究方法经得起审计审查，就不要把“审计准备”当作事后才需要添加的内容。而应将其融入设计之中。^2,3将对变异性的理解融入其中。将科学依据融入其中。将控制策略融入其中。^2-4融入足够的知识，这样当后续出现疑问时，你不会去猜测——而是能够给出合理解释。

沃特斯能为您提供哪些帮助？

Waters supports a more structured, risk-based approach 通过整合仪器设备、可扩展的化学方法、集成化信息学以及专家服务，帮助实验室从一开始就设计出在科学上合理、可追溯且具有说服力的工作流程。⁵

Waters 将这一方法定位为以生命周期为导向的分析设计，符合 ICH Q9 和 ICH Q14 要求，从而帮助团队做出更合理的基于风险的决策，加强控制，并确保分析方法在长期内保持一致的性能。专业服务、软件合规服务、仪器确认服务和分析服务可协助实验室以支持整个分析方法生命周期内随时准备接受检查的方式，部署、验证、确认、转移和维护这些方法。

归根结底，这正是强大的 method development 应实现的不仅是通过验证研究，更应是一种在整个生命周期内都具备稳健性、可控性且在科学上站得住脚的方法。从监管角度来看，这才是真正意义上的长期审计准备就绪。

特别感谢彼得·贝克， Live Oak Quality Assurance LLC的总裁彼得·贝克先生，感谢他慷慨分享了网络研讨会系列中的监管见解和实践观点，这些内容为本文提供了重要参考。

如需完整了解彼得·贝克（Peter Baker）关于“方法变异性管理”的见解， 请观看该系列网络研讨会。

参考文献

1. 贝克，P.（2025）。网络研讨会系列 《管理方法变异性：基于风险的变更的基础》.

2. 国际协调理事会。（2023）。ICH协调指南Q14：分析方法开发。2023年11月1日通过。

3. United States Pharmacopeia. (2021). <1220> Analytical Procedure Life Cycle. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.

4. 国际协调理事会。（2023）。ICH协调指南Q9(R1)：质量风险管理。2023年1月18日通过。

5. Waters 网页： 采用基于风险的质量控制体系，打造符合审计要求的实验室.