Diseño de métodos analíticos para garantizar la preparación para las auditorías a largo plazo

La preparación para una auditoría no es una actividad de última hora motivada por una validación o una inspección. Se establece mucho antes, en la fase de diseño del método, a través de los conocimientos científicos, los controles basados en el riesgo y la documentación necesaria para demostrar que un método es adecuado para su finalidad y capaz de funcionar de manera consistente a lo largo del tiempo. Si esos elementos no se incorporan desde el principio, es probable que surjan deficiencias más adelante, durante la evaluación de la robustez, la transferencia del método, el uso rutinario, o en forma de resultados fuera de especificación (OOS) o fuera de tendencia (OOT) y decisiones difíciles de defender.

Ese es el verdadero cambio en el debate sobre la normativa. La mentalidad tradicional consideraba la validación como un proceso por etapas: se completaban los estudios, se redactaba el informe y se daba por validado el método. Ya no se ve así.

Como señaló el experto en normativa Peter Baker (Live Oak Quality Assurance LLC) en una reciente serie de seminarios web: «Realmente tenemos que cambiar la forma en que definimos la validación».¹

En la actualidad, las expectativas se acercan mucho más al enfoque basado en el ciclo de vida.^2,3 Un método no se considera sólido simplemente porque haya superado un protocolo de validación hace años. Debe seguir proporcionando datos precisos, completos y defendibles a lo largo del tiempo. Y eso empieza desde el principio, en la fase de desarrollo.

¿Qué es lo que realmente preocupa a los reguladores?

Si dejamos de lado la jerga, la cuestión es, en realidad, muy sencilla. ¿Se puede confiar en los datos? Más concretamente, ¿son precisos y completos? Esas son las dos preguntas que más importan.

Peter Baker dio en el clavo al afirmar que «la precisión y la exhaustividad son los dos factores que realmente busca la FDA^».¹ Todo lo demás —incluidos los controles, los procedimientos, la documentación, las pistas de auditoría, las evaluaciones y los estudios de validación— está ahí para respaldar esos dos aspectos. Si el diseño del método no garantiza la precisión y la exhaustividad, el resto del expediente es más débil de lo que la gente cree.

Por eso es tan importante el diseño del método. La precisión no se garantiza simplemente eligiendo un detector o redactando un procedimiento operativo estándar (SOP) para la preparación de muestras. Depende de todo el flujo de trabajo analítico, incluyendo la preparación de muestras, las condiciones del instrumento, el tratamiento de los datos, la interacción del analista, los controles de procedimiento y la forma en que la variabilidad se introduce en el proceso. Si estos aspectos no se tienen en cuenta durante el desarrollo, se está dejando al azar parte del rendimiento del método. Desde un punto de vista normativo, esa es una posición difícil de defender.

La solidez no es algo que se añada al final

Aquí es donde muchas organizaciones siguen teniendo problemas. A menudo se considera que la solidez es algo que se comprueba casi al final del desarrollo, casi como un último paso antes de la validación. Pero ya es demasiado tarde si el método no se ha basado desde el principio en una comprensión sólida de la variabilidad. Si quieres que un método resista el paso del tiempo, debes comprender qué podría hacer que se desviara, qué podría provocar su fallo y qué podría hacer que se comportara de forma diferente según los analistas, los instrumentos, los materiales o los centros.

Este trabajo forma parte del proceso de desarrollo y, si no se lleva a cabo en una fase temprana, normalmente hay que hacerlo más adelante, bajo presión. Empiezas a detectar señales: desviaciones en la precisión, fallos inesperados en la idoneidad del sistema, repetición de investigaciones o resultados dudosos. Esa es precisamente la situación que las autoridades reguladoras no quieren ver. Si se comprendiera la variabilidad en una fase más temprana, muchas de esas cuestiones posteriores serían más fáciles de resolver, y algunas de ellas ni siquiera surgirían.

Para diseñar mejores métodos, lo primero es comprender la variabilidad

Entonces, ¿cómo es un diseño mejor? Todo empieza con preguntas prácticas:

• ¿En qué parte de este procedimiento puede surgir la variabilidad?
• ¿Dónde están los pasos manuales?
• ¿Dónde se dan las condiciones delicadas?
• ¿En qué momentos podría fallar la preparación de la muestra?
• ¿En qué casos podría variar el comportamiento cromatográfico?
• ¿En qué aspectos podrían influir el hardware, el software, la documentación o la interacción humana en el resultado?

Asking these questions early and adopting a structured, risk-based development approach is vital to understanding where variability can arise, which factors are most likely to affect method performance, and how the procedure can be designed and controlled to support reliable performance across its lifecycle, in line with the principles of ICH Q14 and USP <1220>.^2-4

Esto implica trazar el flujo de trabajo, identificar los factores que pueden influir en el resultado que se va a comunicar y evaluar cuáles de esos factores son los que más probablemente tengan importancia^.⁴ A continuación, el método puede diseñarse bien para controlar esos factores, bien para desarrollar una comprensión científica de su impacto. Así es como el debate pasa de «el método parece funcionar» a «entendemos por qué funciona y cuáles son sus puntos débiles». Se trata de posiciones muy diferentes cuando hay que defender un método ante el escrutinio de una auditoría.

El método de prueba y error ya no es suficiente

Muchos métodos siguen desarrollándose con la mentalidad de «un factor cada vez». Se ajusta algo, se comprueba si mejora, se ajusta otra cosa y se comprueba si vuelve a mejorar. Puede que así se consiga un método viable, pero a menudo deja una comprensión limitada de cómo interactúan las variables y dónde se encuentran los verdaderos límites del rendimiento. El verdadero problema es que se puede acabar con un método que parezca aceptable en un conjunto de condiciones concreto, pero que se comprenda mucho menos de lo que la gente supone.

Eso es importante más adelante. Cuando es necesario cambiar o ajustar un método, la cuestión no es solo si se puede llevar a cabo el cambio, sino si se puede justificar científicamente. Si el trabajo de desarrollo no ha generado suficiente conocimiento, eso resulta mucho más difícil. Uno se queda con suposiciones, opiniones y razonamientos incompletos, y estos no suelen resistir bien las inspecciones. Un enfoque de desarrollo sistemático facilita mucho esa justificación.²

El verdadero objetivo son los métodos que sean defendibles por su propio diseño

Una de las principales ventajas de un desarrollo sólido es que reduce la ambigüedad en fases posteriores. Cuando surgen variaciones, te encuentras en una posición mucho mejor para plantearte la pregunta adecuada: ¿se debe esto al método, a la muestra o al proceso?

Sin esa base, las organizaciones suelen perder el tiempo buscando la causa raíz equivocada. Ajustan el método cuando el verdadero problema se encuentra en una fase anterior. Vuelven a formar a los analistas cuando el verdadero problema está relacionado con el diseño. Tratan las señales recurrentes como sucesos aislados, en lugar de considerarlas indicios de una deficiencia más general del método.

La conclusión es clara. Si quieres que tus métodos resistan el escrutinio de una auditoría, no consideres la preparación para la auditoría como algo que se añade a posteriori. Incorpórala al diseño.^2,3 Incorpora la comprensión de la variabilidad. Incorpora la justificación científica. Incorpora la estrategia de control.^2-4 Incorpora los conocimientos suficientes para que, cuando surjan preguntas más adelante, no tengas que adivinar, sino que puedas dar explicaciones.

¿Cómo puede ayudarte Waters?

Waters supports a more structured, risk-based approach mediante la combinación de instrumentación, procesos químicos escalables, informática integrada y servicios especializados, con el fin de ayudar a los laboratorios a diseñar flujos de trabajo que sean científicamente justificados, trazables y defendibles desde el principio.⁵

Waters basa este enfoque en un diseño analítico orientado al ciclo de vida, en consonancia con las directrices ICH Q9 e ICH Q14, para que los equipos puedan tomar mejores decisiones basadas en el riesgo, reforzar los controles y garantizar un rendimiento constante de los métodos a lo largo del tiempo. Los servicios profesionales, los servicios de cumplimiento normativo de software, los servicios de cualificación de instrumentos y los servicios analíticos pueden ayudar a los laboratorios a implementar, validar, cualificar, transferir y mantener dichos enfoques de manera que se garantice la preparación para las inspecciones a lo largo de todo el ciclo de vida de los métodos.

Al fin y al cabo, eso es lo que caracteriza a una method development debería ofrecer: no solo un estudio de validación superado, sino un método que sea sólido, controlado y científicamente defendible a lo largo de todo su ciclo de vida. Desde un punto de vista normativo, eso es lo que realmente significa estar preparado para una auditoría a largo plazo.

Un agradecimiento especial a Peter Baker, presidente de Live Oak Quality Assurance LLC, por compartir generosamente los conocimientos normativos y las perspectivas prácticas de la serie de seminarios web en los que se basa este artículo.

Para conocer en detalle las opiniones de Peter Baker sobre la gestión de la variabilidad de los métodos, no te pierdas la serie de seminarios web.

Referencias

1. Baker, P. (2025). Serie de seminarios web Gestión de la variabilidad de los métodos: una base para el cambio basado en el riesgo.

2. Consejo Internacional de Armonización. (2023). Directriz armonizada Q14 de la ICH: Desarrollo de procedimientos analíticos. Aprobada el 1 de noviembre de 2023.

3. United States Pharmacopeia. (2021). <1220> Analytical Procedure Life Cycle. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.

4. Consejo Internacional de Armonización. (2023). Directriz armonizada Q9(R1) de la ICH: Gestión de riesgos de calidad. Aprobada el 18 de enero de 2023.

5. Página web de Waters: Laboratorios preparados para auditorías con control de calidad basado en el riesgo.