以控制为基础，以数据为支撑：为何警惕性监测在制药质量控制中至关重要

第3阶段验证：建立并维持受控状态

在药品质量控制（QC）中，“一致性”的含义不应仅止于分析人员在结束一班工作时，因结果可重复且未出现明显失误而松一口气。它应意味着对工艺、控制措施和数据抱有足够的信心，从而确信这些结果确实可靠、可解释，并且能够长期维持。正因如此，第三阶段工艺验证才显得尤为重要。^1,2

第3阶段是分析方法生命周期的持续阶段，在此阶段，实验室在常规使用过程中验证该方法是否仍处于受控状态。^1,2这将工作重点从纯粹的被动应对模式——即实验室仅在出现超出规格（OOS）、超出趋势（OOT）或调查情况后才作出反应——转向一种更成熟的工作方式，这种方式建立在警惕的监测、可追溯性和循证监督的基础上。^2,4

为什么仅靠验证已无法建立信心？

这一转变之所以重要，是因为监管要求已经发生变化。仅凭一套验证方案，已不足以让人确信实验室流程仍符合其预期用途。现在关键在于，实验室能否证明其操作流程在常规使用中仍能可靠运行，能否对变异源进行监控，以及决策是否基于数据而非假设。^1,2

正如监管专家彼得·贝克（Live Oak Quality Assurance LLC）在最近一场题为 《管理方法变异性：基于风险变更的基础》中指出的那样：“我们确实必须改变对‘验证’的定义。^”4这对质量控制团队而言是一个强有力的信号，因为它将讨论的焦点从“验证”作为一项已完成的工作，转向了“控制”作为一项持续的要求。问题不再仅仅是该方法是否曾被验证过一次，而是实验室能否证明该方法在其整个使用生命周期内始终处于受控状态。^1,2

警惕性监控：在问题恶化前及时发现偏差

持续验证之所以重要，是因为它为质量控制团队提供了一种结构化的方法，使其能够更早地发现正在出现的信号，了解程序性能是否开始出现偏差，并在变异性造成干扰之前采取应对措施。^2,4在另一场题为《第三阶段工艺验证中的工艺性能管理： 持续工艺验证的监管要求》中，彼得强调了实验室必须明确方法和程序中存在变异性的位置，并指出有必要在这些问题演变为调查前就实施监测计划。^{4 这}正是第三阶段验证的真正价值所在。持续控制首先要明确需要关注什么，然后持续进行监测。^2,3

正是基于这种更广泛的监测视角，仅对最终结果进行趋势分析是不够的。当然，最终结果很重要，但仅凭这些结果，实验室并不总能查明问题的根源。彼得在网络研讨会上直接指出了这一点，他解释说，如果只对最终结果进行趋势分析，“你就无法判断结果偏高或偏低是源于产品还是方法。^”4

对于质量控制实验室而言，这一点至关重要。一旦调查开始，时间就已不站在你这边。如果监测仅限于最终结果，实验室可能无法获得足够的信息来判断潜在信号是源于操作流程、样品、仪器还是工艺。只有通过警惕的监测，才能消除这种不确定性^。2,4

可追溯性：将数据转化为具有法律效力的证据

正因如此，可追溯性才成为一项实际要求，而不仅仅是一个合规概念。如果实验室能够清楚地了解发生了什么、谁做了什么、发生了哪些变化以及结果是如何审核的，那么数据就更容易获得信任，也更容易加以辩护。^2,4这种可追溯性在制药质量控制中尤为重要，因为数据被用于支持批次决策、评估趋势稳定性、为调查提供依据，以及在检查期间证明控制措施的有效性。 能够向评审人员、审计员和监管机构清晰展示从操作执行到结果审核再到结论得出的完整流程的实验室，其地位远比事后不得不重新梳理过程的实验室更为稳固。操作的一致性和符合规范的决策都依赖于这种可追溯性。^2,4

这也改变了质量控制（QC）中建立信心的方式。信心不应仅源于没有明显失误，而应源于有证据表明流程运行符合预期，且任何出现的偏离迹象都能被及早发现和理解，从而及时采取行动。彼得在网络研讨会上明确指出了这一点，他说：“准确性和完整性是FDA真正关注的两个因素。^”4

对于质量控制实验室而言，这正是问题的核心。审计追踪、审核实践、工艺知识、趋势分析和程序控制之所以重要，是因为它们能支持上述两个结果。^2,4一旦从这一角度审视第三阶段验证，其目的就变得清晰多了。这并非为了增加审核而增加审核，而是为了确保系统始终处于受控状态，并确保数据能够为关键的产品质量决策提供支持。^2,3

从审计准备到运营优势

正是在这一点上，第三阶段验证超越了简单的合规要求，成为真正的运营优势。能够监测正确指标的实验室，更能及早发现偏差，在问题升级前识别重复性问题，并区分孤立的噪声与真实的性能信号。^2,3这使得调查更具针对性，根本原因分析更有效，日常运营更具韧性。它还减少了“救火式”工作，这种工作往往使质量控制团队无法专注于有生产力的工作。 持续控制并非为了增加监督而增加监督；而是要确保实验室能够保持受控状态，减少意外情况，并减少基于不完整信息做出的决策。持续控制意味着持续的信心。^2,4

对于制药质量控制而言，这种信心在各个层面都至关重要：分析人员需要确信操作流程符合预期；主管需要确信趋势分析和审查流程能够及时发现新出现的问题；而质量负责人则需要确信实验室能够在检查期间清晰地解释其表现并为其决策提供依据。 这正是成熟质量体系在实践中的真实写照。它受控、自信且合规，并非仅因口头宣称，而是因为数据、审查流程以及支撑这些环节的操作纪律中^都提供了确凿的证据。^2,4下一步，就是要让这些证据更易于生成、审查并始终如一地加以论证——日复一日，方法接方法。

This is where Waters can help，使实验室能够通过集成系统、可重复的色谱技术、可追溯的工作流程、数据智能工具以及专家服务，生成、审查并验证相关证据。沃特世（Waters）的方法将专门设计的仪器、可扩展的化学方法、信息学以及专业支持相结合，从而从方法设计到常规监测的各个环节加强控制。⁵

Empower Software 通过审计日志和符合合规要求的工作流创建可追溯的记录，从而支持符合审计要求的运营，并且 “Empower” 订阅服务 可以更轻松地及时了解更新和相关云应用程序， 减轻升级负担 在满足不断变化的需求的同时，保持兼容性和安全性。与此同时， 沃特世数据智能软件 旨在通过数据驱动的监督，对关键指标进行趋势分析、可视化风险，并支持审计准备工作。⁷

Waters Professional Services, 软件合规服务、仪器确认服务以及基于Empower软件的系统服务，可帮助实验室部署、确认、验证和维护这些方法，以确保整个生命周期内运营的一致性，并做好接受检查的准备。⁵

监管机构发出的信息非常明确。在现代制药质量控制中，信心并非仅来自一份验证报告，而是源于持续证明操作始终处于受控状态的证据。^1,2第三阶段工艺验证正是帮助实验室建立这种证据的关键。它使实验室能够监控关键环节、减少模糊性、加强可追溯性，并基于数据而非假设做出决策。^2-4

这是确保运营一致性的基础。这也是实验室每天都能证明其流程受到有效控制、数据值得信赖、决策经得起推敲的基础。建立在控制之上，并以数据为支撑。^2,4

特别感谢Live Oak Quality Assurance LLC 总裁彼得·贝克（Peter Baker）慷慨分享了该系列网络研讨会中的监管见解和实践观点，这些内容为本文的撰写提供了重要参考。

如需完整了解彼得·贝克（Peter Baker）对“持续工艺验证的监管要求”的见解，请观看本次网络研讨会。

参考文献

1. 国际协调理事会。（2023）。ICH协调指南Q14：分析方法开发。2023年11月1日通过。

2. United States Pharmacopeia. (2021). <1220> Analytical Procedure Life Cycle. USP–NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention.

3. 国际协调理事会。（2023）。ICH协调指南Q9(R1)：质量风险管理。2023年1月18日通过。

4. Baker, P. (2026).网络研讨会《第三阶段工艺验证中的工艺性能管理：监管机构对持续工艺验证的期望》。

5. Audit Ready Labs with Risk-Based Quality Control.