FDA 2025 年 10 月指南草案引发业界对生物仿制药的热议 

戴维-科廷

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生物仿制药分子结构

美国食品药品管理局于 2025 年 10 月 29 日发布的指南草案因其对开发商和患者的影响而备受关注。 该指南草案允许开发商在先进分析技术可成功替代药物时绕过比较药效研究（CES），从而避免了最昂贵的步骤之一，据估计这占生物仿制药开发总成本的 70%（1, 2）。这一改变可以缩短时间，扩大患者的可及性。此外，互换性研究也可能依赖于分析，这预示着有更大的机会让更多患者获得治疗（3）。不过，对于开发人员来说，负担并没有消失，而是直接从临床试验转移到了分析测试。 

生物仿制药市场有多大？ 

全球数据（Global Data）(4) 是一个汇总公司、疗法和阶段的数据库，从该数据库中提取的洞察力显示了这一市场的巨大规模： 

  • 415+ 家母公司积极开发生物仿制药 
  • 全球有575 个 生物仿制药上市 
  • ~约 250 家公司销售（发布）生物仿制药 

单克隆抗体（mAbs）和蛋白质在曲妥珠单抗（trastuzumab）等大片药物中占主导地位，上市的生物仿制药超过 40 种（4）。由于一个创新药往往跨越多个生物仿制药，因此上市的 mAbs 和生物仿制药的总数几乎相等，但独特疗法的数量却大不相同。  

分析表征以满足生物仿制药可比性研究的监管要求 

生物仿制药的开发与疗法本身一样复杂。与小分子仿制药不同，生物仿制药的目标不是化学特性，而是通过全面的分析包证明与参考生物制剂（RB）"高度相似 "的特性。 

监管机构要求采用科学合理、可重复的方法来评估关键质量属性 (CQA)（1）。蛋白质骨架和高阶结构修饰的细微差别会影响免疫原性和生物活性。

指南》还强调 "使用不同的物理化学或生物学原理来评估同一属性的方法尤其有价值" (1)。

例如，将尺寸排阻与紫外吸光度检测（SEC-UV）和多角度光散射（MALS）相结合，就能有效地满足这些期望。  

稳健方法开发在生物仿制药质量控制和发布中的作用 

生物仿制药研发的成功取决于能否开发出经得起监管审查的适用方法。主要考虑因素包括 

  1. 高分辨率和质量准确性：综合比较分析研究。指南特别概述了理化特性的评估--分析（如液相色谱）和生物物理（如 MALS）的结合。 
  2. 可重复性：指导意见》强调对多个批次、多个地点进行评估，这可能导致 3 号方案成为企业解决方案。 
  3. 简化合规性：将分析与合规性软件相结合。 

液相色谱-质谱联用仪用于生物仿制药的完整质量、肽图和糖分析 

据估计，超过 90% 的生物仿制药 FDA 申报包括 LC 和 LC-MS 数据 (5)。色谱分离和质量准确性的结合为开发人员提供了评估分子相似性和加快开发进度所需的信心。具体来说，LC-MS 解决方案如 BioAccord System 支持完整的分析和 ACQUITY QDa II 质量检测器有助于确保更简单的肽图绘制。这些解决方案适用于

  • 完整和亚单位分析：高置信度质量确认 
  • 多肽图谱：详细的序列覆盖和明确的 PTM ID。 
  • 糖分析：全面剖析，确保聚糖模式的相似性。 

通过将这些复杂的表征化验标准化并简化为稳健、合规的工作流程，研发团队对其基础数据充满信心，从化学前处理开始，例如 RapiZyme 套件。 

实验室中使用 BioAccord 系统的沃特世科学家
沃特世解决方案（如 BioAccord 系统和 ACQUITY QDa II 检测器）是完整质量分析、肽图绘制和聚糖分析工作流程的理想之选。

使用 DSC、MALS 和 BMI 进行生物仿制药 HOS、稳定性和颗粒分析 

生物相似性证明需要对蛋白质的三维形状（高阶结构或 HOS）和稳定性进行可靠的分析。MALS、动态光散射 (DLS) 和差示扫描量热法 (DSC) - Waters 产品组合中的所有仪器 - 为 50% 以上的 FDA 生物仿制药申请提供支持 (5)。关键技术解决方案包括 

  • 氢氘交换质谱（HDX-MS）用于确认结构相似性 
  • 光散射，DAWN MALS 光度计：量化分子量、大小和聚合度
  • 量热仪和光散射、DSC 和 DynaPro Plate Reader 4 DLS：评估热稳定性 和构象完整性
  • 粒子分析，Aura 背景膜成像 (BMI) 系统：表征和量化亚可见粒子，以确保安全和符合法规要求。 

通过整合来自这些不同分析平台的数据--从高分辨质谱 (HRMS) 到热分析和粒度分析--开发人员获得了提交生物仿制药所需的完整分析信息。 

根据 FDA 指南，生物仿制药和创新药一致性的 PAT 

生物仿制药与其参比产品之间的一致性--以及不同批次之间的一致性--对于避免引发监管关切至关重要。这就要求采用严格控制和监测的工艺，并利用工艺分析技术 (PAT) 对 CQAs 进行实时监测。借助以下工具 PATROL System 这样，可比性检测就变得更加容易，并减轻了最终放行检测的压力，因为产品质量是在生产点直接测量的。  

利用 Empower CDS 简化生物仿制药数据，加快监管提交速度 

Empower 色谱数据系统（CDS）集成并简化了数据采集、分析和报告，在提高可追溯性、可重复性和操作效率的同时，加快了法规提交的速度。这一全球公认的 GMP 就绪软件解决方案支持液相色谱、简单质量检测和 MALS。由于 Empower CDS 支持越来越多的仪器，简化了数据采集，因此对集成分析系统进行投资可加快申报速度。  

以自信、分析驱动的决策推进生物仿制药的发展 

随着监管期望的不断变化，生物仿制药开发商面临着越来越大的压力，需要更快地提供更深入的分析证明。沃特世技术使团队能够在生物仿制药开发的各个阶段生成可靠、高质量的分析数据，从结构确认、可比性到质量控制发布。这些集成平台共同帮助开发人员减少不确定性，更快地为患者提供安全、有效的生物仿制药。 

访问 Waters Biosimilar 页面，了解生物仿制药表征和发布的技术细节、方法、案例研究和网络研讨会。 

资源

  1. FDA 指南草案： 证明与参照产品生物相似性的科学考虑因素：评估比较药效研究必要性的最新建议，行业指导草案，2025 年 10 月 29 日。可从 FDA 获取。 
  2. 麦肯锡咨询公司。生物仿制药的拐点。社论。2021年6月7日 |文章链接 
  3. FDA 指南"证明与参照产品互换性的考虑因素：更新"。2024 年 6 月。可从 FDA 获取。  
  4. 全球数据。数据提取于 2025 年 10 月。所有分子均表示为生物类似药。 
  5. 估计值综合了多个参考文献。人工智能用于解析 40 多份 FDA 文件，然后进行人工审核。百分比是从这些文件中提取的估计值。  

补充阅读："生物制药开发中的分析技术手册"，USP，FDA 简报文件，药品和生物制品的分析程序和方法验证（2015 年）。