Commercialisation des thérapies géniques et cellulaires : avancées, défis et voie vers le succès

La thérapie cellulaire et génique semble prête à révolutionner la découverte de médicaments et de vaccins, avec la possibilité de traiter des maladies jusqu'alors incurables et d'autres avec des thérapies plus efficaces. Mais le chemin vers le succès a été semé d'embûches, et de nombreux obstacles subsistent pour la commercialisation de la thérapie génique et cellulaire. 

Retour en arrière : l'histoire de la thérapie génique 

Cibles thérapeutiques 

La thérapie génique consiste à remplacer, insérer, modifier ou supprimer un gène qui ne fonctionne pas ou qui exprime des protéines pathologiques, tandis que la thérapie cellulaire consiste à insérer/remplacer des cellules capables de traiter ou éventuellement de prévenir une maladie. En août 2024, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a répertorié 38 thérapies cellulaires et géniques approuvées, soit plus du double par rapport à 2023. Huit d'entre elles sont des thérapies à base de sang de cordon ombilical, huit autres traitent des cancers, tandis que les autres traitements concernent l'hémophilie A et B sévère, le diabète de type 1, la drépanocytose, la bêta-thalassémie, la dystrophie musculaire de Duchenne, la cicatrisation des plaies et les lésions du cartilage du genou. Une autre sous-catégorie traite toute une série de maladies rares, notamment la leucodystrophie, l'athymie congénitale, les rides du sillon nasogénien et l'amyotrophie spinale. La plupart des thérapies cellulaires et géniques pour les maladies plus courantes sont conçues pour les patients qui n'ont pas répondu à d'autres thérapies ou qui présentent des mutations spécifiques qui exacerbent leurs troubles. 

Progrès en matière de recherche et développement 

La thérapie génique a véritablement débuté dans les années 1970 avec l'introduction de la recherche sur l'ADN recombinant et son potentiel thérapeutique. Parallèlement, les progrès réalisés dans le domaine de l'ingénierie des rétrovirus pour le transfert de gènes et la recherche sur le transfert de cellules autologues ont contribué à ouvrir la voie à des avancées dans les thérapies géniques et cellulaires. Les premières thérapies géniques visaient principalement les troubles monogéniques, tels que le SCID (déficit immunitaire combiné sévère). Dans les années 1990, le développement des vaccins à ADN a démontré l'utilité de la modification génétique dans la conception d'immunogènes et de vaccins plus efficaces. Le décès en 1999 de Jesse Gelsinger, âgé de 18 ans, lors d'un essai clinique d'un vecteur adénoviral portant le gène de l'ornithine décarboxylase, a marqué un tournant dans la recherche sur la thérapie génique, entraînant l'arrêt temporaire des essais cliniques, mais obligeant à réévaluer la manière dont ceux-ci étaient menés. Du côté de la thérapie cellulaire, l'annonce en 2008 de la dérivation de cellules souches pluripotentes induites humaines a ouvert la voie à la conception de thérapies cellulaires spécifiques à partir de cellules souches. Ces recherches fondamentales et ces premières études cliniques ont ouvert la voie à une véritable explosion des essais précliniques et cliniques : actuellement, plus de 2 000 produits de thérapie génique (y compris les thérapies à base de cellules CAR-T, les cellules souches pluripotentes et les cellules génétiquement modifiées) sont en cours de développement et plus de 3 000 font l'objet de recherches et de développements précliniques. Les types de maladies ciblées se sont également diversifiés, passant des maladies rares et monogéniques à des maladies complexes, notamment les cancers. 

Les défis persistent dans le domaine de la thérapie génique

Si les thérapies géniques et cellulaires ont fait des progrès considérables au cours des 10 ou 20 dernières années, d'importants défis restent à relever en matière de recherche et développement. Le passage d'une phase de « validation de principe » à des stratégies à long terme dans le développement de produits a mis en évidence la nécessité d'introduire des facteurs de sécurité et des processus de qualité des produits qui doivent être intégrés dans le développement, depuis la recherche fondamentale jusqu'à la chimie, la fabrication et le contrôle, en passant par le développement clinique. L'analyse des données cliniques, les études sur les risques et les avantages, et la collecte des résultats réels chez les patients permettront à terme de dégager des modèles et des principes applicables à l'ensemble du secteur des thérapies géniques et cellulaires. La normalisation de ces processus contribuera également à faire progresser ce domaine au-delà des indications rares et des maladies réfractaires. L'administration de gènes thérapeutiques (et souvent de cellules) à des cibles reste un défi pour la recherche, afin de maximiser l'efficacité et de minimiser les effets hors cible. Les chercheurs qui se sont appuyés sur les virus adéno-associés (AAV) et les lentivirus commencent à s'intéresser à d'autres vecteurs, notamment l'ARNm. 

Le passage du laboratoire à la clinique révèle également des lacunes dans nos connaissances qui doivent être comblées. La rapidité de mise sur le marché est impérative pour les entreprises de thérapie cellulaire et génique. Mais les marchés dans ce domaine sont jusqu'à présent très différents de ceux des petites molécules, ou même des thérapies par anticorps monoclonaux. Dans le cas des thérapies géniques et cellulaires, les maladies ciblées touchent une population de patients très restreinte. Ces thérapies peuvent être extrêmement efficaces, mais la taille réduite des marchés ne permettra probablement pas à plusieurs concurrents de coexister, et même les fabricants uniques auront du mal à rester économiquement viables. La scalabilité est également un problème lorsque la thérapie passe de la recherche à la production effective du produit. 

Obstacles à la fabrication 

Surmonter les obstacles liés aux coûts 

Les thérapies cellulaires et géniques comptent parmi les traitements les plus coûteux du marché, certaines pouvant atteindre plusieurs millions de dollars par dose. Si de nombreux traitements ne nécessitent qu'une seule dose, les thérapies à un million de dollars restent inaccessibles pour la plupart des gens, et même pour les organismes payeurs tels que Medicare, Medicaid ou les assurances privées. D'où proviennent ces coûts élevés ? Tout d'abord, le développement de ces traitements est complexe, mais leur mise en œuvre est également longue, prenant souvent plusieurs semaines. Les traitementsin vivoplus simples restent coûteux, car ils nécessitent plusieurs étapes, la conception de virus et le traitement et la création de matériel génétique synthétique. La conception des vecteurs, l'optimisation des processus et l'amélioration des systèmes de production cellulaire (pour les thérapies géniques et cellulaires) ne sont pas standardisées, manquent d'automatisation et, jusqu'à présent, résistent à la mise à l'échelle. Tout cela contribue fortement aux coûts. 

Des processus plus fiables 

La réduction de ces coûts passera par la mise en œuvre de stratégies déjà utilisées pour les thérapies à base de petites molécules et de produits biologiques établis : automatisation, réduction de l'empreinte écologique, contrôle qualité automatisé. Une compréhension approfondie de la biologie de la thérapie dès le début facilitera également la mise à l'échelle, permettant aux fabricants d'identifier les défis liés à l'augmentation de la fonction cellulaire, d'intégrer l'analyse et de se connecter à la gestion des données. Garantir la pureté et l'efficacité des vecteurs viraux et autres, et rendre tous les processus plus transparents et plus fiables contribuera également à surmonter les problèmes de coûts actuels. Les nouvelles innovations qui visent spécifiquement à rendre les processus biologiques plus efficaces aideront également à gérer les coûts. 

Défis liés à l'évolutivité 

L'évolutivité est un obstacle majeur à la rentabilité et au succès des thérapies cellulaires et géniques. Contrairement aux thérapies à base de petites molécules, une grande partie du processus de fabrication implique encore un travail manuel, ce qui augmente considérablement le temps et les coûts. De plus, les systèmes adhérents (par opposition aux cellules en suspension) constituent un obstacle important à l'obtention de rendements élevés par lot. Pour augmenter la productivité, il est nécessaire de disposer d'outils de fabrication en série qui offrent une plus grande automatisation et un encombrement réduit à chaque étape du processus, de la fermentation au remplissage et à la finition, en passant par le contrôle qualité. Le passage des traitements autologues à des produits prêts à l'emploi permettra également de réduire les coûts. Des réacteurs à cuve agitée de plus grand volume peuvent également contribuer à augmenter l'échelle. 

Amélioration de la pureté vectorielle 

Les thérapies géniques et cellulaires posent des problèmes de pureté, en raison de la nature manuelle du traitement et du fait qu'il n'existe pas encore d'approche unique pour développer ces nouvelles thérapies. Les exigences réglementaires en matière de pureté des produits se sont renforcées, la FDA et l'USP exigeant que les produits finaux soient pratiquement exempts d'agrégats et d'autres contaminants. La fabrication des vecteurs utilise encore différents systèmes de production et processus en aval. Les méthodes d'amélioration actuelles comprennent l'utilisation du tropisme tissulaire spécifique au sérotype ou la modification des protéines de surface afin de rendre le ciblage cellulaire plus précis. Cela peut également réduire la posologie nécessaire par patient, ce qui permet de diminuer les coûts. 

La capacité à purifier rapidement et automatiquement les thérapies cellulaires et géniques constitue un autre défi. Contrairement aux méthodes traditionnelles qui ne permettent pas de distinguer les cellules des agrégats protéiques ou des particules nocives, Aura CL System est le premier système capable de les identifier rapidement tout en offrant toutes les fonctionnalités cytométriques requises : comptage des cellules, identification des types et mesure de la viabilité en un seul test simple. Pour les thérapies géniques, Système Aura GT est le premier et le seul système conçu pour détecter, compter et caractériser les particules et les agrégats d'AAV avec seulement 5 µL. Combinant Imagerie par membrane en arrière-plan (BMI) avec Microscopie à membrane fluorescente (FMM) Grâce à la technologie multicanale, vous pouvez désormais prendre des décisions en toute confiance plus tôt, ce qui vous rapproche un peu plus du succès. 

L'automatisation à l'ère numérique 

Pour cela, l'automatisation joue un rôle essentiel. Éliminer les erreurs, le temps et la main-d'œuvre nécessaires aux processus manuels permet de réduire considérablement les matériaux de traitement requis et de diminuer les coûts, comme cela a été le cas dans d'autres secteurs de l'industrie pharmaceutique. Des instruments tels que les systèmes Aura CL et Aura GT contribuent à automatiser le processus de caractérisation de la présence et de la formation de particules dans les cellules et les thérapies géniques en intégrant des processus d'échantillonnage automatisés ainsi que la gestion des données. 

Pénurie de main-d'œuvre et de capacités 

La pénurie de capacités pour les thérapies cellulaires et géniques est aiguë : on estime actuellement à 500 % le déficit de capacités de fabrication. Cela s'explique par une demande croissante face aux obstacles actuels en matière d'évolutivité et de processus. De nouvelles installations et l'agrandissement des usines existantes permettent de répondre à la demande, tandis que les grandes entreprises se tournent vers la fabrication en interne. Les petites entreprises, quant à elles, peuvent faire appel à des organisations de développement et de fabrication sous contrat (CDMO), qui peuvent prendre en charge pratiquement tous les aspects du développement, du développement préclinique aux essais cliniques, en passant par la fabrication finale et, dans certains cas, même la distribution. 

Trouver des travailleurs qualifiés est également un défi. Les postes dans le contrôle qualité, le développement analytique et la fabrication sont considérés comme les plus difficiles à pourvoir. L'éducation doit être élargie pour inclure les universités et les établissements d'enseignement supérieur, en particulier avec davantage de programmes de formation en plus des sciences fondamentales traditionnelles. Il sera nécessaire de mettre en place une formation formelle et de s'éloigner de la formation « sur le terrain » courante chez les fabricants actuels. 

Réglementations actuelles 

Les organismes de réglementation, en particulier la FDA américaine, se préparent à faire face à l'augmentation du nombre de thérapies géniques et cellulaires en cours de développement. Lenouveau Bureau des produits thérapeutiquesde la FDAa étécréé en 2023 au sein du Centre d'évaluation et de recherche biologiques (CBER) de l'agence.  La FDA a mis en place des désignations de thérapie innovante, des désignations de thérapie avancée en médecine régénérative et un examen prioritaire afin de traiter les propriétés et les problèmes spécifiques aux thérapies cellulaires et géniques, en particulier celles qui traitent des maladies rares et/ou qui ont un « n de un ». Celles-ci peuvent contourner les examens traditionnels de la chimie, de la fabrication et des contrôles (CMC). 

Assurer le succès à long terme : viabilité commerciale et accessibilité financière 

Principaux défis des thérapies géniques 

Actuellement, plus de 2 000 thérapies géniques et cellulaires font l'objet d'essais cliniques, et 3 000 autres sont en phase de développement préclinique. Étant donné que ces thérapies visent des maladies plus courantes telles que le cancer, le nombre d'essais cliniques ne fera qu'augmenter. À l'heure actuelle, le passage des essais cliniques à l'autorisation réglementaire semble suivre le même processus que pour les autres thérapies (trois phases d'essais cliniques, suivies d'une demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de la FDA). Cependant, la FDA (et, dans une certaine mesure, ses homologues en Europe et en Asie) envisage des désignations de percée thérapeutique et d'autres processus accélérés afin de tenir compte du statut orphelin de bon nombre de ces thérapies et du fait que les essais cliniques pour ces thérapies n'incluent pas – et ne peuvent pas inclure – autant de participants que les médicaments traditionnels. 

Obtenir le remboursement des thérapies géniques 

Les défis liés à l'évolutivité, la lenteur et la longueur du processus nécessaire pour mener à bien un cycle de traitements pour les patients, ainsi que la complexité du développement contribuent tous à retarder le succès commercial des thérapies géniques et cellulaires. En termes simples, leur développement prend beaucoup de temps et leur mise en œuvre est trop coûteuse, même après avoir obtenu l'autorisation réglementaire. Les assureurs sont également réticents à rembourser ces thérapies aux prestataires de soins de santé, du moins jusqu'à présent. 

Administrer des traitements aux patients 

Plus un médicament est cher, moins il sera accessible. Les habitants des pays en développement ne pourraient pas se permettre d'acheter des médicaments pour traiter des maladies telles que la bêta-thalassémie ou la drépanocytose, par exemple. Même les régions les plus pauvres des pays industrialisés comme l'Amérique du Nord et l'Europe occidentale n'y auraient pas accès, et de nombreuses régions ne disposeraient pas de l'expertise médicale spécialisée nécessaire pour administrer ces traitements. Cependant, davantage d'innovations dans la rationalisation des processus pourraient contribuer grandement à faire baisser les prix et à faciliter l'administration des traitements. Le passage à des traitements standardisés (au lieu de traitements autologues personnalisés) améliorera également l'accès aux soins. 

Pour les thérapies cellulaires, qui sont nettement plus périssables et moins stables que les autres traitements à base de grosses molécules, il est essentiel que les médicaments soient livrés directement aux patients dès leur sortie de la chaîne de fabrication, sans délai. La décentralisation de la fabrication et de la logistique de ce type de thérapies permettrait d'augmenter le taux de réussite des traitements chez les patients. 

Conclusion

À quoi ressemble l'avenir de la commercialisation des thérapies géniques et cellulaires ? 

Il n'est pas certain que le modèle commercial actuel de la thérapie génique et cellulaire, qui consiste en des traitements très coûteux à dose minimale pour des maladies rares, perdure. Ce modèle soulève des questions quant aux revenus que les entreprises pourront tirer du développement et de la fourniture de ces traitements. Cependant, le passage au traitement de maladies plus courantes comme le cancer, le diabète ou même la drépanocytose et la bêta-thalassémie pourrait déboucher sur des modèles plus rentables tout en conservant une place pour les traitements des maladies rares. Pour développer ce secteur, il sera également nécessaire de mener davantage d'essais cliniques et de mettre au point des outils de diagnostic. Parallèlement, les développeurs étudient différents modèles de tarification afin de rendre leurs thérapies plus abordables. Des accords basés sur la valeur avec les assurances et autres payeurs, des partenariats et de nouveaux modèles de financement sont à l'étude. 

Références

https://www.asgct.org/about/timeline-history

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9296588

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products

https://www.nhlbi.nih.gov/health/genetic-therapies/benefits-risks#:~:text=In%20the%20future%2C%20genetic%20therapies,thalassemia%2C%20and%20sickle%20cell%20disease

Wu, G. Fabrication de thérapies cellulaires et géniques : la prochaine génération de start-ups. BioPharma Dive. 

Cohen, J. Les thérapies cellulaires et géniques sont confrontées à des contraintes persistantes en matière de capacité de production. Forbes. 

Capra, E. et al. Thérapies à base de vecteurs viraux à grande échelle : défis actuels et opportunités futures. McKinsey and Company. 

Foire aux questions

Quel est le taux d'échec de fabrication dans le domaine de la thérapie cellulaire ?
Le taux d'échec de fabrication dansle domaine de la thérapie cellulairesemble varier entre 1 et 13 %, ce qui peut être assez élevé par rapport à la fabrication de petites molécules. Cependant, cela s'explique en grande partie par la grande variété des techniques de fabrication, l'utilisation de thérapies autologues qui défient le traitement standardisé et à grande échelle, et même la définition des propriétés« hors spécifications »avec les thérapies CAR-T et autres thérapies similaires. D'autres thérapies ont néanmoins enregistré des taux de réussite d'environ 5 %.  

Quels sont les obstacles à la thérapie génique ?
Les obstaclesactuels sont la complexité du développement et de l'administration de ces thérapies, ainsi que leur coût de développement extrêmement élevé. De plus, le temps nécessaire à l'administration du traitement constitue un obstacle, tout comme la nécessité de disposer de laboratoires spécialisés pour créer des traitements autologues. Le modèle commercial actuel des entreprises pharmaceutiques, qui consiste à fabriquer en grande quantité des médicaments à succès, n'est pas adapté aux traitements ponctuels, souvent destinés à des maladies rares.

Quelle est la demande en matière de thérapie cellulaire et génique ?
La demande en matière de thérapie cellulaire et génique est élevée et en pleine croissance. Bon nombre de ces thérapies ont été conçues pour traiter des maladies rares et ultra-rares pour lesquelles il n'existe aucun traitement et qui peuvent être dévastatrices, voire mortelles, pour les patients. Actuellement, 2 000 médicaments font l'objet d'essais cliniques, et 3 000 autres sont en phase de tests précliniques. De nombreuses start-ups font également leur entrée dans ce secteur, avec la possibilité de développer elles-mêmes une nouvelle thérapie ou de s'associer à une entreprise pharmaceutique de plus grande envergure.

La thérapie cellulaire est-elle rentable ?
Le marché de la thérapie cellulaire connaît une croissance rapide. Selon les estimations, il devrait atteindre plus de 32 milliards de dollars d'ici 2033, avec un taux de croissance annuel d'environ 18 %. Une grande partie de cette croissance proviendra des thérapies en oncologie et dans le domaine des maladies cardiovasculaires. Pour l'instant, les thérapies autologues dominent avec environ 90 % du marché, mais cela pourrait changer au fil des ans. Bien qu'il s'agisse d'une source de revenus prometteuse, certains facteurs pourraient peser sur les bénéfices, notamment les coûts d'investissement et de main-d'œuvre liés au développement et à la fourniture des thérapies, les taux d'intérêt et la stabilité géopolitique des chaînes d'approvisionnement en matières premières et en instruments.