Guide complet sur la distribution granulométrique et l'analyse des particules

Comprendre la distribution granulométrique de votre produit peut vous aider à prédire sa fabricabilité, son efficacité, sa qualité, sa biodisponibilité et sa durée de conservation. Les particules plus grosses peuvent réduire la porosité, limitant ainsi le passage du médicament et pouvant l'empêcher d'atteindre sa cible. À l'inverse, les particules très petites peuvent augmenter la surface d'un médicament, ce qui peut entraîner des effets secondaires indésirables. En bref, des tailles de particules inadaptées peuvent nuire à la production, aux rendements et aux bénéfices. 

Presque tous les produits biothérapeutiques contiennentdes particules subvisibles ( dont le diamètre varie entre 2 et 100 µm), dont le volume et la forme peuvent varier. La propriété la plus importante des échantillons particulaires est la taille des particules, qui peut être cruciale pour la réussite de votre produit final.  

L'analyse de la distribution granulométrique est un diagramme statistique représentant des particules de différentes tailles. Elle mesure le nombre et la variation de la taille des particules dans un médicament. Cette distribution est généralement représentée sous forme de courbe de distribution de fréquence.  

La plupart des analyses du diamètre des particules forment une courbe en cloche. Dans ce cas, l'axe x représente la taille des particules et l'axe y représente la fréquence d'une particule d'une taille donnée. En général, une série de paramètres statistiques est calculée. Ces paramètres peuvent inclure : 

• Moyenne— Taille moyenne d'une population 

• Médiane— Valeur médiane, en dessous de laquelle se trouve la moitié de la population et au-dessus de laquelle se trouve l'autre moitié. 

• Mode— La taille qui apparaît le plus souvent 

Chaque courbe en cloche aura probablement une forme différente, et cette forme aide à caractériser les particules contenues dans votre produit. La position de la moyenne, de la médiane et du mode aide à déterminer cette forme. Les fabricants de produits pharmaceutiques utilisent également les valeurs D pour calculer une courbe de distribution granulométrique :

Les courbes de distribution plus étroites auront ces trois valeurs D regroupées plus étroitement. Une courbe de distribution étroite est optimale car, sous cette courbe, les tailles des particules sont plus similaires.  

Techniques d'analyse granulométrique

Il existe plusieurs méthodes d'analyse de la taille des particules. La technique appropriée dépendra des types de particules analysées et de leur taille. Les méthodes comprennent : 

Tamisage: l'une des plus anciennes méthodes de tri des particules par taille. Les tamis d'essai sont constitués d'un treillis métallique tissé qui crée des pores de la taille souhaitée. Le tamisage mécanique fonctionne mieux lorsque la majorité des particules sont supérieures à 75 µm et est particulièrement utile pour les poudres ou granulés plus grossiers.  

Sédimentation: cette technique mesure le temps nécessaire aux particules pour traverser un liquide visqueux. Les particules plus petites mettent plus de temps à traverser le liquide que les particules plus grosses. Elle est utile pour les particules de taille inférieure à 10 µm. Elle ne permet pas de mesurer les particules submicroniques.  

Diffraction laser: également connue sous le nom de diffusion statique de la lumière laser, cette méthode mesure indirectement la taille en détectant les distributions d'intensité de la lumière laser diffusée par les particules. L'évaluation de la forme n'est pas possible (elle suppose que toutes les particules sont sphériques) et sa faible résolution et sensibilité constituent des inconvénients. Elle n'est pas aussi efficace dans les échantillons polydispersés.  

Diffusion dynamique de la lumière (DLS): dans cette méthode, les particules passent devant une caméra et sont analysées en temps réel. Des millions de particules peuvent être examinées en quelques minutes grâce à cette méthode. La DLS permet d'obtenir divers paramètres relatifs à la taille et à la forme. Actuellement, la DLS est la méthode la plus couramment utilisée pour l'analyse de la distribution granulométrique des particules biothérapeutiques.  

Imagerie (microscopie, MEB): ici, les particules sont mesurées en comparant leur taille à une grille de lignes et en les comptant. Cependant, des millions de particules doivent être mesurées pour obtenir une analyse statistiquement valide. L'analyse automatisée des micrographies électroniques permet de surmonter cette difficulté. Cette méthode est utile pour les particules dont la taille est comprise entre 0,2 et 100 µm. 

IMC/FMM: Backgrounded membrane imaging (IMC), combiné à la microscopie à membrane par fluorescence, constitue la base du Système d'analyse des particules de l'aura. Le BMI, une technique d'imagerie à contraste élevé, permet d'obtenir des images claires des particules présentes dans un échantillon. Il ne nécessite que 5 µl d'échantillon et fournit des résultats en une minute. L'imagerie par membrane fluorescente (FMM) marque les particules à l'aide de colorants fluorescents spécifiques ou d'immunoessais, ce qui permet une identification simple et définitive. 

Équipement pour la mesure de la taille des particules 

Particle size measurement equipment peuvent varier en complexité, allant d'un simple tamis à mailles et d'une sédimentation à une microscopie électronique à balayage plus automatisée et à la technologie d'analyse BMI/FMM d'Aura. Les analyseurs de taille de particules utilisant l'optique ou la diffraction laser peuvent fournir des informations sur une large gamme de tailles de particules, tandis que le système Aura peut déterminer le nombre et le type de particules dans votre échantillon. D'autres méthodes, telles que les compteurs Coulter, mesurent les changements temporaires de conductivité des liquides. 

La précision des mesures varie selon les techniques et les instruments utilisés. En général, plus la technologie est sophistiquée et le processus automatisé, plus les mesures sont précises. Si l'on examine des particules homogènes de grande taille, un tamis ou une analyse sédimentaire peuvent suffire. Cependant, la plupart des formulations biothérapeutiques présentent des distributions granulométriques complexes qui nécessitent des méthodes plus sophistiquées pour obtenir des résultats exploitables.  

Choosing the right particle size distribution analysis equipment is largely dependent on what particle size you want to measure, accurately. FDA and USP <788> demand a virtual elimination of subvisible particles (below 100 µm), so most biotherapeutic/pharmaceutical analyses will need to include that size range. Dynamic image analysis can detect down to 0.8 µm, while laser diffraction can detect particles down to 10 nm, and dynamic light scattering down to 0.3 nm; due to particle size limitations of these methods, they are not well suited for subvisible and visible particle analysis. The Aura System can detect visible and subvisible particles, down to 1 µm.  

Dans le domaine de la fabrication pharmaceutique, obtenir la bonne distribution granulométrique grâce à une analyse appropriée garantit la cohérence et la qualité du produit. Une distribution granulométrique incorrecte peut empêcher le principe actif pharmaceutique d'atteindre la bonne partie du corps à la bonne concentration. Des particules trop grosses peuvent également avoir un impact sur les médicaments inhalés : si elles sont trop grosses, elles restent coincées dans la gorge. Si elles sont trop petites, le patient les expirera probablement avant qu'elles n'atteignent la bonne partie des poumons. Des particules plus petites peuvent également éliminer la nécessité de manger pendant la prise d'un médicament par voie orale. Les particules plus petites sont moins susceptibles d'irriter le tractus gastro-intestinal.  

La distribution granulométrique est également importante pour déterminer la qualité de fabrication d'un médicament. Les petites particules entravent souvent l'écoulement (la façon dont les particules se déplacent les unes par rapport aux autres et par rapport à leur contenant). La taille détermine également la cohésion d'un comprimé, ce qui influe sur la durée de conservation d'un produit.  

Logiciels et normes pour la distribution granulométrique 

Disposer du bon logiciel d'analyse granulométrique est essentiel pour simplifier, accélérer et optimiser la recherche. Des outils tels que Particle Vue Automated Particle Analysis Software combinez l'analyse et les algorithmes avec une visualisation multidimensionnelle, détectant et analysant les particules dans divers échantillons. Grâce à des algorithmes avancés, à l'analyse de la taille des particules et à la navigation par images, vous pouvez voir les images et les données dans une vue simple. Cela vous permettra également d'approfondir l'analyse de vos échantillons grâce à une gestion avancée des données et à des visualisations. Un bon logiciel vous permettra d'analyser des sous-populations de particules, vous aidant ainsi à prendre des décisions plus éclairées.  

International standards and regulations for particle size distribution are set by the US Pharmacopeia (USP), particularly USP <788>, and the US Food and Drug Administration (FDA). USP standards for injectable therapies maintain that the average number of particles in tested samples does not exceed 12 per ml equal to or greater than 10 µm and does not exceed 2 per mL equal to or greater than 25 µm. 

Selon la FDA américaine, la distribution granulométrique doit être mesurée (au minimum) au moment de la mise sur le marché. La plupart des particules doivent être inférieures à 5 µm, « seul un nombre minimal doit être supérieur à 10 µm », précise la directive de la FDA. Auparavant, les directives de la FDA étaient ambiguës, mais ce n'est plus le cas aujourd'hui. Dans des lettres d'avertissement récemment adressées à des entreprises pharmaceutiques, la FDA a recommandé que certains contenants de produits, au minimum, soient exempts de particules. 

Analyse de la distribution granulométrique : défis et solutions 

Les défis liés à l'analyse de la distribution granulométrique se situent principalement dans deux domaines : les exigences réglementaires/USP et la nature complexe des formulations biothérapeutiques. Cependant, il est important de produire un médicament qui puisse être vendu à un prix élevé, qui présente un taux de rejet ou de perte de lot minimal et qui soit conforme aux réglementations et aux normes.  

Higher resolution is key to compliance since the FDA and USP <788> require virtual elimination of subvisible particles in a sample. This means that instruments and analysis must be able to both detect and measure particles down to at least 5 µm. Not all techniques can achieve this. Shape of a particle is also important to characterize, since assuming all particles are spherical (or at least the same shape) introduces the probability of increased error and decreased accuracy. Determining particle shape is only possible by introducing microscopy- or light-diffusion methods.  

Les outils de mesure et d'analyse dans le Aura System peut révéler des données sur les particules invisibles à l'œil nu, ce qui permet d'obtenir des résultats plus précis, de prendre de meilleures décisions et d'améliorer la conformité aux réglementations et aux normes. Le BMI fournit des images plus claires que jamais des particules et fournit ces données rapidement. Le FMM utilise des colorants spécifiques ou des anticorps marqués par fluorescence pour identifier des agrégats spécifiques. De plus, l'imagerie par membrane à éclairage latéral (SIMI), qui fait partie de chaque mesure BMI, caractérise les particules extrinsèques ou inorganiques présentes dans votre échantillon. En outre, le contrôle et l'assurance qualité sont améliorés, car vous pouvez effectuer ces tests avec très peu d'échantillon (5 µl) et commencer les tests beaucoup plus tôt dans les phases de découverte et de développement de votre biothérapie proposée.  

Tendances futures et innovations dans la distribution granulométrique

La tendance vers les biothérapies complexes (thérapie cellulaire, thérapie génique, protéines thérapeutiques et vaccins) s'accélère. Ces nouveaux médicaments sont souvent plus efficaces et mieux ciblés, et peuvent traiter des maladies jusqu'alors incurables, avec moins d'effets secondaires.  

Cette promesse ne peut être tenue qu'avec des produits de qualité supérieure. L'analyse granulométrique joue un rôle essentiel dans cette promesse, en réduisant les risques pour la santé et la qualité liés à un nombre trop important de particules et à des particules de taille inappropriée. Les innovations en matière d'imagerie, de détection et de comptage des particules, telles que la gamme Aura Systems, amélioreront la résolution, rendront les produits meilleurs et permettront de détecter les problèmes liés aux particules à un stade plus précoce du développement. De nouvelles innovations telles que l'apprentissage automatique amélioreront également les outils et les logiciels d'analyse, permettant ainsi de prendre des décisions plus précises et plus rapides.  

Une analyse plus précise de la distribution granulométrique est essentielle pour garantir la qualité et la sécurité. 

La distribution granulométrique est devenue un critère important pour évaluer la qualité et la sécurité des produits biothérapeutiques, car de plus en plus de fabricants s'orientent vers l'adoption de médicaments et de vaccins à base de cellules, de gènes et de protéines. Les particules étant beaucoup plus présentes dans ces formulations, les organismes de réglementation et les fabricants se sont tournés vers des analyses plus précises pour approuver et créer ces thérapies. Distribution granulométrique : 

• Effectuez des mesures statistiques (moyenne, médiane et mode) pour déterminer la composition d'un échantillon. Ces distributions constituent les normes et réglementations de l'USP et de la FDA relatives à l'approbation d'un nouveau produit. 

• De nombreuses technologies permettent de générer des courbes de distribution granulométrique, mais relativement peu d'entre elles sont capables de détecter avec précision les particules invisibles à l'œil nu qui présentent les risques les plus élevés pour la qualité et le rejet des produits. 

• Les nouvelles méthodes utilisant les systèmes Aura permettent de visualiser et de caractériser des particules plus petites, offrant ainsi une image plus complète de la distribution des particules dans vos échantillons.  

Si vous souhaitez poursuivre la conversation sur la distribution granulométrique et la gamme Aura Systems, please contact us. 

Références

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365919301130