基因与细胞疗法的商业化进程：进展、挑战与成功之路

细胞与基因疗法似乎即将彻底改变药物和疫苗的研发模式，有望攻克长期难以治愈的疾病，并以更有效的疗法治疗其他疾病。但通往成功的道路充满坎坷，基因疗法和细胞疗法的商业化进程仍面临诸多障碍。 

回顾：基因治疗的发展历程 

治疗靶点 

基因疗法涉及对功能缺失或表达病理性蛋白质的基因进行替换、插入、编辑或删除；而细胞疗法则涉及插入/替换能够治疗或可能预防疾病的细胞。截至2024年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准38项细胞与基因疗法——较2023年增长逾一倍。 其中8种基于脐带血疗法，另有8种用于癌症治疗，其余疗法则针对重度A型和B型血友病、1型糖尿病、镰状细胞病、β地中海贫血、杜氏肌营养不良症、创伤愈合及膝关节软骨缺损。 另有部分疗法针对多种罕见病，包括白质营养不良、先天性胸腺缺如、鼻唇沟皱纹及脊髓性肌萎缩症。针对常见疾病的细胞与基因疗法，多数设计用于对其他疗法无效或携带特定致病突变的患者群体。 

研发进展 

基因治疗的有效发展始于20世纪70年代，当时重组DNA研究及其治疗潜力被引入医学领域。与此同时，逆转录病毒基因转移技术的进步以及自体细胞转移研究的推进，为基因与细胞疗法的突破奠定了基础。早期基因治疗主要针对单基因疾病，例如严重联合免疫缺陷症（SCID）。 20世纪90年代，DNA疫苗的研发证明了基因改造在设计高效免疫原和疫苗方面的价值。1999年，18岁的杰西·盖尔辛格在参与携带鸟氨酸脱羧酶基因的腺病毒载体临床试验时不幸身亡，这一事件成为基因治疗研究的转折点——临床试验被迫暂停，研究方法也亟待重新评估。 在细胞疗法领域，2008年人类诱导多能干细胞的成功培育，为利用干细胞设计特定细胞疗法打开了大门。 这些基础科学和早期临床研究为临床前和临床试验的爆发式增长铺平了道路——目前有超过2000种基因疗法产品（包括CAR-T细胞疗法、多能干细胞和基因修饰细胞）处于开发阶段，另有3000多种处于临床前研发阶段。目标疾病类型也从罕见病和单基因疾病扩展到包括癌症在内的复杂疾病。 

基因治疗仍面临挑战

尽管基因和细胞疗法在过去10至20年间已取得巨大进展，研发领域仍面临重大挑战。从"概念验证"阶段向产品开发的长期战略转型，揭示了必须在研发全流程中引入安全因素和产品质量控制流程——涵盖从实验室研究、化学合成、生产控制直至临床开发等各个环节。 临床数据分析、风险收益研究及真实患者疗效数据的收集，终将揭示可供全行业借鉴的基因与细胞疗法规律与原则。这些流程的标准化也将推动该领域突破罕见病与难治性疾病的局限。如何将治疗性基因（及常伴随的细胞）精准递送至靶点，以最大化疗效并最小化脱靶效应，仍是亟待攻克的研究难题。 长期依赖腺相关病毒（AAV）和慢病毒的研究者正开始探索其他载体，包括mRNA载体。 

从实验室走向临床的过程，也揭示了我们知识体系中亟待填补的空白。对细胞与基因治疗企业而言，加速产品上市至关重要。但该领域市场与小分子药物乃至单克隆抗体疗法截然不同。 基因与细胞疗法的目标疾病患者群体规模极小。这类疗法虽能实现显著治愈效果，但狭小的市场规模难以支撑多家竞争者，单一制造商也可能面临经济生存困境。当疗法从研究阶段迈向实际产品生产时，可扩展性同样成为关键挑战。 

制造障碍 

克服成本障碍 

细胞和基因疗法是市场上最昂贵的治疗手段之一，部分疗法单次剂量费用高达数百万美元。尽管许多疗法仅需单次给药，但百万美元级别的治疗对大多数人而言仍遥不可及，就连联邦医疗保险、医疗补助计划或私人保险等支付方也难以负担。这些高昂成本从何而来？ 其根源在于疗法研发的复杂性，且治疗过程耗时漫长，往往需数周才能完成。即使是较为简单的体内治疗也成本高昂，需经历多重步骤：病毒工程改造、合成基因材料的处理与制备。载体设计、工艺优化及细胞生产系统改进（适用于基因与细胞疗法）均未实现标准化，自动化程度不足，且至今难以实现规模化生产。这些因素共同推高了治疗成本。 

更可靠的流程 

降低这些成本需要借鉴小分子药物和成熟生物疗法已有的策略：自动化生产、缩减占地面积、自动化质量控制。在初期就全面理解疗法的生物学特性也有助于扩大规模，使制造商能够识别细胞功能放大的挑战、整合分析技术并与数据管理对接。 确保病毒载体及其他载体的纯度与有效性，并提升所有流程的透明度与可靠性，同样有助于解决当前成本问题。针对性提升生物工艺效率的创新技术，也将成为管控成本的重要手段。 

可扩展性挑战 

可扩展性是实现经济高效、成功的细胞与基因疗法的关键障碍。与小分子药物不同，其生产过程仍大量依赖人工操作，导致时间和成本显著增加。此外，贴壁细胞系统（相较于悬浮细胞）严重制约了高批次产量的实现。 为提升生产效率，亟需开发能实现全流程自动化且占地更小的批量生产工具——涵盖发酵、灌装包装及质检等环节。从自体治疗转向现成产品亦可降低成本。采用更大容量的搅拌槽式反应器同样有助于扩大生产规模。 

提高载体纯度 

基因和细胞疗法存在纯度问题，这源于其加工过程的手工性质，以及目前尚未出现统领所有方法的通用开发方案。 监管机构对产品纯度的要求日益严格，FDA和USP要求最终产品几乎不含聚集体及其他污染物。载体生产仍采用不同的生产系统和下游工艺。当前改进方法包括利用血清型特异性组织趋向性或修饰表面蛋白以提高细胞靶向精度。这还能降低每位患者所需剂量，进而降低成本。 

以快速、自动化的方式对细胞疗法和基因疗法进行纯化的能力是另一项挑战。与传统方法不同，这些方法无法区分细胞与蛋白质聚集物或有害颗粒。 Aura CL System 是首个能够快速识别它们的同时提供所有必需细胞计量功能的系统——通过单次简单检测即可实现细胞计数、类型识别和存活率测量。对于基因疗法而言， 奥拉GT系统 是首个也是唯一一个仅需5微升样本即可检测、计数并表征腺相关病毒（AAV）颗粒与聚集体的系统。该系统融合了 背景膜成像（BMI） 与 荧光膜显微镜技术（FMM） 借助多渠道技术，您现在能够更早地做出自信决策，从而离成功更近一步。 

数字时代的自动化 

在很大程度上，自动化是关键所在。消除人工操作中的错误、时间和人力成本，能够显著减少所需的处理材料并降低成本——正如其在制药业其他领域所做的那样。诸如Aura CL系统和Aura GT系统等仪器，通过整合自动化采样流程及数据管理功能，助力实现细胞与基因疗法中颗粒存在与形成的特征分析自动化。 

产能与劳动力短缺 

细胞与基因疗法的产能短缺问题尤为严峻——据估算当前生产能力存在500%的缺口。这源于需求持续增长，而现有规模扩展与工艺流程却面临诸多障碍。 新建设施和扩建现有工厂有助于满足需求，而大型企业正转向自主生产。与此同时，小型企业可寻求合同研发生产组织（CDMO）的帮助，这类机构能处理从临床前开发、临床试验到最终生产全流程的几乎所有环节，某些情况下甚至涵盖分销环节。 

寻找训练有素的工人同样面临挑战。质量控制、分析开发和生产制造岗位被认为最难填补。教育体系需要扩展至大学和学术机构，尤其应在传统基础科学之外增设更多培训课程。有必要建立正式培训机制，摆脱当前制造商普遍采用的"在职培训"模式。 

现行规定 

监管机构——尤其是美国食品药品监督管理局（FDA）——正积极应对日益增长的基因与细胞疗法研发需求。FDA于2023年在生物制品评价与研究中心（CBER）下新设了治疗产品办公室。  FDA已设立突破性疗法认定、再生医学先进疗法认定及优先审评机制，以应对细胞与基因疗法（特别是针对罕见病及/或具有"n=1"特性的疗法）的独特属性与问题。这些疗法可绕过传统的化学、生产与控制（CMC）审查流程。 

确保长期成功：商业可持续性与可负担性 

基因治疗的关键挑战 

目前，超过2000种基因和细胞疗法正处于临床试验阶段，另有3000种处于临床前研发阶段。随着疗法目标转向癌症等更常见疾病，此类疗法的试验数量将加速增长。当前从临床测试到监管审批的流程，至少表面上与其他疗法相同（三阶段临床试验后向FDA提交新药申请）。 然而，FDA（以及欧洲和亚洲的相应监管机构）正考虑采用突破性疗法认定等快速通道机制，以应对这些疗法普遍具有孤儿药属性、且临床试验无法纳入传统药物规模样本量的问题。 

基因疗法的报销问题 

可扩展性挑战、完成一轮患者治疗的漫长缓慢过程以及研发复杂性，共同导致基因和细胞疗法在商业成功方面出现滞后。简而言之，这些疗法研发周期漫长，实施成本高昂——即便获得监管批准后亦是如此。保险公司目前也普遍不愿为医疗机构报销此类疗法费用。 

将治疗提供给患者 

药物价格越高，其可及性就越低。例如，发展中国家的人们根本负担不起治疗β地中海贫血或镰状细胞贫血等疾病的药物费用。 即便在北美和西欧等工业化国家的贫困地区，这些药物同样难以普及，许多地区更缺乏实施此类疗法所需的专业医疗技术。不过，通过流程优化实现更多创新，将极大降低药价并简化治疗实施。从定制化自体疗法转向现成疗法，也将显著提升药物可及性。 

对于细胞疗法而言，其比其他大分子药物更易变质且稳定性更低，因此将药物从生产线上直接送达患者并立即给药至关重要。实现此类疗法的分散化生产与物流配送，将显著提升患者治疗的成功率。 

总结

基因/细胞疗法商业化的未来图景如何？ 

基因和细胞疗法当前的商业模式——针对罕见病的高昂治疗方案，且用药剂量极少——能否持续尚不确定。这种模式引发了业界对企业通过研发和提供此类疗法能获得多少收益的质疑。然而，若将治疗范围扩展至癌症、糖尿病等更常见疾病，甚至包括镰状细胞贫血和β地中海贫血，则可能形成更盈利的商业模式，同时仍为罕见病治疗保留空间。 行业扩张还需更多临床试验和诊断工具的开发。与此同时，研发者正探索不同定价模式以降低治疗成本，包括与保险机构及其他支付方签订价值导向协议、建立合作关系以及采用新型融资模式等方案均在考虑之中。 

参考文献

https://www.asgct.org/about/timeline-history

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9296588

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products

https://www.nhlbi.nih.gov/health/genetic-therapies/benefits-risks#:~:text=In%20the%20future%2C%20genetic%20therapies,thalassemia%2C%20and%20sickle%20cell%20disease

吴，G. 细胞与基因疗法生产：新锐初创企业的未来。生物制药深度观察。 

科恩，J. 细胞与基因疗法面临持续的生产能力限制。《福布斯》 

卡普拉等人. 《大规模病毒载体疗法：当前挑战与未来机遇》. 麦肯锡公司. 

常见问题解答

细胞疗法的生产失败率是多少？
细胞疗法生产失败率似乎在1%至13%之间，相较于小分子药物生产而言相当高。但这主要源于生产技术的多样性、自体疗法难以标准化和规模化处理的特性，甚至CAR-T等疗法中"规格外"特性的定义问题。 尽管如此，其他疗法的成功率仍可达到约5%。  

基因治疗面临哪些障碍？
当前障碍在于这些疗法的研发与递送过程极为复杂，且研发成本极其高昂。此外，疗法递送所需的时间构成障碍，而创建自体治疗所需的专业实验室同样构成障碍。制药公司当前的商业模式——大规模生产重磅药物——并不适合针对罕见疾病的一次性治疗疗法。

细胞和基因疗法的需求如何？
细胞和基因疗法需求旺盛且持续增长。 这些疗法大多针对罕见病和超罕见病设计，这些疾病目前尚无有效治疗手段，若不及时治疗将对患者造成毁灭性影响甚至致命。当前有2000种药物处于临床试验阶段，另有3000种处于临床前测试阶段。众多初创企业正涌入该领域，它们既可能自主开发新疗法，也可能与大型制药企业建立合作关系。

细胞疗法是否盈利？
细胞疗法市场正快速扩张。据预测，该市场到2033年将突破320亿美元规模，年均增长率约为18%。 其中大部分增长将来自肿瘤学和心血管疾病领域的疗法。目前自体疗法占据约90%的市场份额，但未来几年这一格局可能发生变化。尽管这是颇具前景的收入来源，但存在若干不利因素可能侵蚀盈利空间，包括疗法研发与交付的资本及劳动力成本、利率波动，以及原材料和仪器供应链的地缘政治稳定性。