玻璃分层早期检测：为何BMI是最佳工具

沃特工作人员

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小瓶图像

玻璃分层现象始终是制药行业面临的顽固难题，对药物稳定性和患者安全构成威胁。当玻璃容器内壁的细薄玻璃层（薄片）剥离后悬浮于接触液体中，便会引发这种现象。这些肉眼不可见的玻璃微粒（SVGPs）可能导致严重健康风险，包括输液相关并发症。 鉴于剥离现象往往在储存后期才被发现，制药企业面临产品召回、供应链中断及经济损失的风险。解决此问题的关键在于早期检测——在可见污染出现之前就进行干预。

玻璃小瓶

检测玻璃分层的挑战

硼硅酸盐玻璃瓶的不稳定性——尤其在高碱含量区域（如瓶底）——是玻璃分层的主要原因。在玻璃转化过程中，高温处理会形成化学成分不均的表面，导致部分玻璃瓶比其他瓶体更易发生分层。尽管召回数量在2011年达到峰值，但该问题仍持续存在，每年仍有高达两起产品召回事件被报告。

由于分层现象是逐渐发生的，等待可见玻璃碎片出现并非可靠策略。为防止污染并确保产品完整性，研究人员需要快速、灵敏且高通量的检测技术，能够在玻璃不稳定性演变为危险问题之前，及时捕捉其早期征兆。

BMI：早期检测的最有效方法

检测亚可见颗粒的方法多种多样，但并非所有方法都能有效识别透明玻璃颗粒（如SVGP）。主要有三种方法：

  • Light Obscuration (LO), as described in USP <788> and Ph. Eur. 2.9.19, measures particles that are at least 10 μm or 25 μm in size and can detect some as small as 2 μm. It works by shining a light through a sample and measuring how much of that light is blocked by particles—the more light a particle blocks, the bigger it is. While commonly used, LO has limitations: it requires a large sample volume, works slowly, and struggles with viscous formulations. It also isn’t effective at detecting transparent particles like SVGP since they don’t block enough light to register.
  • 另一方面，流动成像显微镜（FIM）通过捕捉颗粒在细胞内流动时的图像，可在像素级别计算其尺寸、形状及数量。尽管能提供高质量图像，但该技术通量较低，且与LO技术类似，需要相对较大的样本量（至少200微升）。LO和FIM技术均难以检测透明颗粒（如SVGP），因此在此类检测中可靠性较低。
  • 背景膜成像（BMI） 关于 Aura 该系统提供更强大的解决方案。该方法通过滤膜分离亚可见颗粒以供显微分析，在小样本量下实现高通量检测。更重要的是，BMI技术更适用于检测透明颗粒（如SVGP），因为此类颗粒在空气中的折射率远高于水溶液缓冲液。因此BMI能有效检测透明SVGP，使其成为检测透明SVGP的最佳选择。
图1. 采用BMI方法检测的SVGP形态学特征，样品为1号、2A号和2B号小瓶，在60°C条件下经三个不同缓冲液处理一个月及三个月后的结果。黄色比例尺代表10微米。
图1. 采用BMI方法检测的SVGP形态学特征，样品为1号、2A号和2B号小瓶，在60°C条件下经三个不同缓冲液处理一个月及三个月后的结果。黄色比例尺代表10微米。

研究将BMI与其他检测方法进行比较

在近期的一项研究中，研究人员采用三种缓冲溶液，对来自两家供应商的三种玻璃瓶（瓶1、瓶2A和瓶2B）进行了测试，以评估其抗玻璃分层性能。该研究聚焦于分层的早期阶段，在一个月内使用了磷酸盐（pH 7）、柠檬酸盐（pH 8）和戊二酸盐（pH 8）缓冲溶液。 通过综合运用多种检测技术，评估了玻璃瓶对分层现象的敏感性。

图2. 在60℃条件下，储存于1号、2A号和2B号小瓶中的三种不同缓冲液中，BMI与FIM的SVGP值经三个月保存后的对比。
图2. 在60℃条件下，储存于1号、2A号和2B号小瓶中的三种不同缓冲液中，BMI与FIM的SVGP值经三个月保存后的对比。

为提升SVGP的检测精度，研究团队利用玻璃在空气中的高折射率优势（相较于水溶液环境）。采用BMI作为高通量高灵敏度检测方法识别SVGP，并与FIM进行直接对比。研究发现BMI与其他成熟的分层检测方法结果更具一致性。 值得注意的是，在一个月后，与2A和2B试剂瓶相比，1号试剂瓶的SVGP含量呈现5至28倍的增长，具体倍数取决于缓冲液类型。

总结

本研究结果凸显了BMI在检测SVGP时具有卓越的灵敏度和效率，使其成为早期玻璃分层检测的最佳方法。通过分析在60°C条件下储存一个月的小玻璃瓶，BMI与其他分层检测技术相比，其结果一致性优于FIM。

  • 关键要点：BMI比LO或FIM更早检测到SVGP
  • 需要较小的样本量，并提供高通量
  • 提供更清晰、更可靠的瓶体完整性数据

通过在可见污染发生前识别分层风险，BMI助力制药企业做出明智决策，选择能最大限度减少与液态药物配方相互作用的药瓶。这种主动策略不仅保障了药物稳定性和患者安全，还降低了高成本召回和供应链中断的风险。

参考文献

Sharifi, F., Maglalang, E., Lee, A., He, J., & Moshashaee, S. (2025). 用于早期检测玻璃瓶分层的工具箱。《国际药学杂志》，642期，125236页。https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2025.125236