Avances, retos y camino hacia el éxito de la comercialización de la terapia génica y celular

La terapia celular y génica parece estar a punto de revolucionar el descubrimiento de fármacos y vacunas, con el potencial de abordar enfermedades que hasta ahora eran intratables y tratar otras con terapias más eficaces. Sin embargo, el camino hacia el éxito ha sido difícil y aún quedan muchos obstáculos para la comercialización de la terapia génica y celular. 

Una mirada retrospectiva: la historia de la terapia génica 

Objetivos terapéuticos 

La terapia génica consiste en la sustitución, inserción, edición o eliminación de un gen que no funciona o que expresa proteínas patológicas, mientras que la terapia celular consiste en la inserción o sustitución de células que pueden tratar o posiblemente prevenir enfermedades. En agosto de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) enumeró 38 terapias celulares y génicas aprobadas, más del doble que en 2023. Ocho de ellas son terapias basadas en sangre del cordón umbilical, otras ocho tratan el cáncer, mientras que el resto son para la hemofilia A y B grave, la diabetes tipo 1, la anemia falciforme, la beta-talasemia, la distrofia muscular de Duchenne, la cicatrización de heridas y los defectos del cartílago de la rodilla. Otro subconjunto trata una serie de enfermedades raras, como la leucodistrofia, la atimia congénita, las arrugas del surco nasolabial y la atrofia muscular espinal. La mayoría de las terapias celulares y genéticas para enfermedades más comunes están diseñadas para pacientes que no han respondido a otras terapias o que tienen mutaciones específicas que agravan sus trastornos. 

Avances en I+D 

La terapia génica comenzó efectivamente en la década de 1970 con la introducción de la investigación sobre el ADN recombinante y su potencial para las terapias. Al mismo tiempo, los avances en la ingeniería de retrovirus para la transferencia génica y la investigación sobre la transferencia de células autólogas contribuyeron a sentar las bases para los avances en las terapias génicas y celulares. Las primeras terapias génicas se dirigían principalmente a trastornos monogénicos, como la SCID (inmunodeficiencia combinada grave). En la década de 1990, el desarrollo de vacunas de ADN demostró la utilidad de la modificación genética en el diseño de inmunógenos y vacunas más eficaces. La muerte en 1999 de Jesse Gelsinger, de 18 años, durante un ensayo clínico de un vector adenoviral portador del gen de la ornitina descarboxilasa, supuso un punto de inflexión en la investigación sobre terapia génica, ya que detuvo temporalmente los ensayos clínicos y obligó a reevaluar la forma en que se llevaban a cabo. En cuanto a la terapia celular, el anuncio en 2008 de la obtención de células madre pluripotentes inducidas humanas abrió la puerta al diseño de terapias celulares específicas con células madre. Estos estudios científicos básicos y clínicos iniciales han allanado el camino para una auténtica explosión de ensayos preclínicos y clínicos: en la actualidad, hay más de 2000 productos de terapia génica (incluidas terapias con células CAR-T, células madre pluripotentes y células modificadas genéticamente) en fase de desarrollo y más de 3000 en fase de investigación y desarrollo preclínico. Los tipos de enfermedades a las que se dirigen también se han ampliado, pasando de trastornos raros y monogénicos a enfermedades complejas, como el cáncer. 

Persisten los retos en la terapia génica

Aunque las terapias génicas y celulares han avanzado a pasos agigantados incluso en los últimos 10 o 20 años, siguen existiendo importantes retos en materia de I+D. La transición de la fase de «prueba de concepto» a estrategias a largo plazo en el desarrollo de productos ha puesto de manifiesto la necesidad de introducir factores de seguridad y procesos de calidad de los productos que deben incluirse en el desarrollo, desde el laboratorio hasta la química, la fabricación y el control, y hasta el desarrollo clínico. El análisis de los datos clínicos, los estudios de riesgo-beneficio y la recopilación de resultados reales de pacientes mostrarán, en última instancia, los patrones y principios de las terapias génicas y celulares que pueden aplicarse en toda la industria. La estandarización de estos procesos también contribuirá a impulsar el campo más allá de las indicaciones raras y las enfermedades refractarias. La administración de genes terapéuticos (y, a menudo, de células) a los objetivos sigue siendo un reto para la investigación, con el fin de maximizar la eficacia y minimizar los efectos fuera del objetivo. Los investigadores que han confiado en los virus adenoasociados (AAV) y los lentivirus están empezando a buscar otros vectores, incluido el ARNm. 

El paso del laboratorio a la clínica también revela lagunas en nuestros conocimientos que es necesario llenar. La rapidez de comercialización es fundamental para las empresas de terapia celular y génica. Pero los mercados en este ámbito son, hasta ahora, muy diferentes de los de las terapias con moléculas pequeñas o incluso con anticuerpos monoclonales. En el caso de las terapias génicas y celulares, las enfermedades a las que se dirigen afectan a poblaciones de pacientes muy reducidas. Estas terapias pueden ser muy curativas, pero es probable que los mercados tan pequeños no den cabida a múltiples competidores, e incluso los fabricantes individuales tendrán dificultades para mantener su salud económica. La escalabilidad también es un problema cuando una terapia pasa de la investigación a la producción real del producto. 

Obstáculos en la fabricación 

Superar los obstáculos relacionados con los costes 

Las terapias celulares y génicas constituyen algunas de las terapias más caras del mercado, algunas de las cuales cuestan millones de dólares por dosis. Aunque muchas terapias solo requieren una dosis, las terapias que cuestan millones de dólares siguen estando fuera del alcance de la mayoría de las personas, e incluso de pagadores como Medicare, Medicaid o los seguros privados. ¿De dónde provienen estos altos costes? En primer lugar, por la complejidad que entraña el desarrollo de estos tratamientos, pero también porque el proceso de aplicación de estas terapias es largo y a menudo lleva semanas completarlo. Los tratamientosin vivomás sencillos siguen siendo costosos, ya que requieren múltiples pasos, la ingeniería de virus y el procesamiento y la creación de materiales genéticos sintéticos. El diseño de vectores, la optimización de procesos y la mejora de los sistemas de producción celular (tanto para las terapias génicas como para las celulares) no están estandarizados, carecen de automatización y, hasta ahora, se resisten a la ampliación. Todo ello contribuye en gran medida a los costes. 

Procesos más fiables 

La reducción de estos costes implicará adoptar estrategias ya implantadas con terapias biológicas y de moléculas pequeñas consolidadas: automatización, reducción de la huella ecológica y control de calidad automatizado. Comprender plenamente la biología de la terapia desde el principio también ayudará a ampliarla, lo que permitirá a los fabricantes identificar los retos que plantea la ampliación de la función celular, integrar análisis y conectarse a la gestión de datos. Garantizar la pureza y la eficacia de los vectores virales y de otro tipo, y hacer que todos los procesos sean más transparentes y fiables, también ayudará a superar los problemas de costes actuales. Las nuevas innovaciones que se centran específicamente en hacer más eficientes los procesos biológicos también ayudarán a gestionar los costes. 

Retos de escalabilidad 

La escalabilidad es un obstáculo clave para el éxito y la rentabilidad de las terapias celulares y génicas. Gran parte del proceso de fabricación (a diferencia de las terapias con moléculas pequeñas) sigue implicando trabajo manual, lo que añade un tiempo y un gasto considerables. Además, los sistemas adherentes (a diferencia de las células en suspensión) son un obstáculo importante para obtener altos rendimientos por lote. Para aumentar la productividad se necesitan herramientas de fabricación en masa que proporcionen una mayor automatización y ocupen menos espacio en cada etapa del proceso, desde la fermentación hasta el llenado y acabado y el control de calidad. El cambio de los tratamientos autólogos a los productos listos para usar también reducirá los costes. Los reactores de tanque agitado de mayor volumen también pueden ayudar a aumentar la escala. 

Mejora de la pureza vectorial 

Las terapias génicas y celulares presentan problemas de pureza, debido a la naturaleza manual del procesamiento y al hecho de que aún no existe un enfoque único para el desarrollo de estas nuevas terapias. Las expectativas normativas en materia de pureza de los productos han aumentado, y la FDA y la USP exigen que los productos finales estén prácticamente libres de agregados y otros contaminantes. La fabricación de vectores sigue utilizando diferentes sistemas de producción y procesos posteriores. Los métodos de mejora actuales incluyen el uso del tropismo tisular específico del serotipo o la modificación de las proteínas de superficie para que la orientación celular sea más precisa. Esto también puede reducir la dosis necesaria por paciente, lo que a su vez reduce los costes. 

La capacidad de purificar terapias celulares y genéticas de forma rápida y automatizada es otro reto. A diferencia de los métodos tradicionales, que no pueden distinguir las células de los agregados proteicos o las partículas nocivas, Aura CL System es el primer sistema capaz de identificarlos rápidamente, al tiempo que proporciona todas las capacidades citométricas necesarias: recuento de células, identificación de tipos y medición de la viabilidad en un sencillo ensayo. Para las terapias génicas, Sistema Aura GT es el primer y único sistema diseñado para detectar, contar y caracterizar partículas y agregados de AAV con solo 5 µL. Combinando Imágenes de membrana en segundo plano (BMI) con Microscopía de membrana fluorescente (FMM) Gracias a la tecnología multicanal, ahora puede tomar decisiones con confianza antes, lo que le acerca un paso más al éxito. 

La automatización en la era digital 

Para gran parte de esto, la automatización es clave. Eliminar los errores, el tiempo y la mano de obra que implican los procesos manuales puede reducir significativamente los materiales de procesamiento necesarios y disminuir los costos, tal como ha ocurrido en otros sectores de la industria farmacéutica. Instrumentos como el sistema Aura CL y el sistema Aura GT ayudan a automatizar el proceso de caracterización de la presencia y formación de partículas en células y terapias génicas mediante la incorporación de procesos de muestreo automatizados y la gestión de datos. 

Escasez de capacidad y mano de obra 

La escasez de capacidad para terapias celulares y genéticas es grave: se estima que actualmente existe una escasez del 500 % en la capacidad de fabricación. Esto se debe al aumento de la demanda frente a los obstáculos actuales de escalabilidad y procesos. Las nuevas instalaciones y la ampliación de las plantas existentes ayudan a satisfacer la demanda, mientras que las empresas más grandes están recurriendo a la fabricación interna. Las empresas más pequeñas, por su parte, pueden recurrir a organizaciones de desarrollo y fabricación por contrato (CDMO), que pueden encargarse de prácticamente todos los aspectos del desarrollo, desde el desarrollo preclínico hasta los ensayos clínicos y la fabricación final y, en algunos casos, incluso la distribución. 

Encontrar trabajadores cualificados también supone un reto. Los puestos relacionados con el control de calidad, el desarrollo analítico y la fabricación se consideran los más difíciles de cubrir. Es necesario ampliar la educación para incluir universidades e instituciones académicas, en particular con más programas de formación además de las ciencias básicas tradicionales. Será necesario instaurar una formación reglada y alejarse de la formación «en el puesto de trabajo» habitual entre los fabricantes actuales. 

Normativa vigente 

Las agencias reguladoras, en particular la FDA de EE. UU., se están preparando para hacer frente al aumento de terapias génicas y celulares en desarrollo. Lanueva Oficina de Productos Terapéuticosde la FDAsecreó en 2023 en el Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) de la agencia.  La FDA ha establecido las designaciones de terapia innovadora, las designaciones de terapia avanzada de medicina regenerativa y la revisión prioritaria para abordar las propiedades y cuestiones únicas de las terapias celulares y genéticas, especialmente aquellas que tratan enfermedades raras y/o tienen un «n de uno». Estas pueden eludir las revisiones tradicionales de química, fabricación y controles (CMC). 

Garantizar el éxito a largo plazo: sostenibilidad empresarial y asequibilidad 

Retos clave de las terapias génicas 

Actualmente, más de 2000 terapias génicas y celulares se encuentran en fase de ensayos clínicos, y otras 3000 en fase de desarrollo preclínico. A medida que las terapias se dirigen hacia enfermedades más comunes, como el cáncer, el número de ensayos para estas terapias no hará más que crecer rápidamente. En la actualidad, pasar de los ensayos clínicos a la aprobación reglamentaria parece ser, al menos, el mismo proceso que para otras terapias (tres fases de ensayos clínicos, seguidas de solicitudes de nuevos medicamentos a la FDA). Sin embargo, la FDA (y, en cierta medida, sus organizaciones homólogas en Europa y Asia) está estudiando la posibilidad de establecer designaciones de avance terapéutico y otros procesos de vía rápida para tener en cuenta la condición de huérfanas de muchas de estas terapias y el hecho de que los ensayos clínicos de estas terapias no incluyen, ni pueden incluir, tantos participantes como los fármacos tradicionales. 

Cómo conseguir que se paguen las terapias génicas 

Los retos de escalabilidad, el largo y lento proceso de completar una ronda de terapias para pacientes y la complejidad del desarrollo se suman al retraso en el éxito comercial de las terapias génicas y celulares. En pocas palabras, su desarrollo lleva mucho tiempo y su implementación es demasiado costosa, incluso después de la aprobación reglamentaria. Las aseguradoras también se muestran reacias a reembolsar a los proveedores de atención médica por estas terapias, al menos hasta ahora. 

Administrar tratamientos a los pacientes 

Cuanto más caro sea un medicamento, menos disponible estará. Las personas de los países en desarrollo no podrían permitirse el precio de los medicamentos que tratan enfermedades como la beta-talasemia o la anemia falciforme, por ejemplo. Ni siquiera las zonas más pobres de los países industrializados, como Norteamérica y Europa Occidental, tendrían acceso a ellos, y muchas zonas no dispondrían de los conocimientos médicos especializados necesarios para aplicar estas terapias. Sin embargo, una mayor innovación en la racionalización de los procesos podría contribuir en gran medida a reducir los precios y facilitar la administración de las terapias. El paso a tratamientos estándar (en lugar de tratamientos autólogos personalizados) también mejorará el acceso. 

En el caso de las terapias celulares, que son mucho más perecederas y menos estables que otros tratamientos con moléculas grandes, es fundamental suministrar los medicamentos directamente desde la línea de fabricación a los pacientes para su administración sin demora. La descentralización de la fabricación y la logística de este tipo de terapias aumentaría el éxito del tratamiento de los pacientes. 

Conclusión

¿Cómo será el futuro de la comercialización de la terapia génica y celular? 

No está claro si el actual modelo de negocio de la terapia génica y celular —tratamientos muy costosos y con dosis mínimas para enfermedades raras— perdurará. Este modelo plantea dudas sobre los ingresos que las empresas podrán obtener del desarrollo y la administración de estos tratamientos. Sin embargo, pasar a tratar enfermedades más comunes como el cáncer, la diabetes o incluso la anemia falciforme y la beta talasemia podría dar lugar a modelos más rentables, sin dejar de reservar un espacio para los tratamientos de enfermedades raras. Para expandir el sector también serán necesarios más ensayos clínicos y el desarrollo de herramientas de diagnóstico. Mientras tanto, los desarrolladores están estudiando diferentes modelos de precios para ayudar a que sus terapias sean más asequibles. Se están barajando acuerdos basados en el valor con las aseguradoras y otros pagadores, asociaciones y nuevos modelos de financiación. 

Referencias

https://www.asgct.org/about/timeline-history

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9296588

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products

https://www.nhlbi.nih.gov/health/genetic-therapies/benefits-risks#:~:text=In%20the%20future%2C%20genetic%20therapies,thalassemia%2C%20and%20sickle%20cell%20disease

Wu, G. Fabricación de terapias celulares y génicas: la próxima generación de startups. BioPharma Dive. 

Cohen, J. Las terapias celulares y génicas se enfrentan a restricciones persistentes en la capacidad de fabricación. Forbes. 

Capra, E. et al. Terapias con vectores virales a gran escala: retos actuales y oportunidades futuras. McKinsey and Company. 

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la tasa de fallos en la fabricación de terapias celulares?
La tasade fallos en la fabricación de terapias celularesparece oscilar entre el 1 y el 13 %, lo que puede ser bastante elevado en comparación con la fabricación de moléculas pequeñas. Sin embargo, esto se debe en gran medida a la gran variedad de técnicas de fabricación, al uso de terapias autólogas que desafían el procesamiento estandarizado y a gran escala, e incluso a la definición de propiedades«fuera de especificación»con CAR-T y otras terapias similares. Aun así, otras terapias han registrado tasas de éxito de alrededor del 5 %.  

¿Cuáles son los obstáculos para la terapia génica?
Los obstáculosactuales son la complejidad del desarrollo y la administración de estas terapias, y su coste de desarrollo extremadamente elevado. Además, el tiempo necesario para la administración de la terapia supone un obstáculo, al igual que la necesidad de laboratorios especializados para crear tratamientos autólogos. El modelo comercial actual de las empresas farmacéuticas —medicamentos de gran éxito fabricados en grandes cantidades— no es el más adecuado para terapias de tratamiento único, a menudo para enfermedades raras.

¿Cuál es la demanda de terapia celular y génica?
La demanda de terapia celular y génica es alta y sigue creciendo. Muchas de estas terapias se han diseñado para tratar enfermedades raras y ultra raras para las que no existe tratamiento y que pueden ser devastadoras, si no mortales, para los pacientes. Actualmente, 2000 fármacos se encuentran en fase de ensayos clínicos y otros 3000 en fase de ensayos preclínicos. Muchas empresas emergentes también están entrando en el sector, con la posibilidad de desarrollar una nueva terapia por su cuenta, así como de asociarse con una empresa farmacéutica de mayor capacidad.

¿Es rentable la terapia celular?
El mercado de la terapia celular está creciendo rápidamente. Se estima que el mercado alcanzará más de 32 000 millones de dólares en 2033, con una tasa de crecimiento anual de alrededor del 18 %. Gran parte de ese crecimiento provendrá de las terapias oncológicas y cardiovasculares. Por el momento, las terapias autólogas dominan con alrededor del 90 % del mercado, pero eso puede cambiar con el paso de los años. Si bien se trata de una fuente de ingresos prometedora, existen factores adversos que podrían mermar las ganancias, como los costos de capital y mano de obra para desarrollar y administrar las terapias, las tasas de interés y la estabilidad geopolítica de las cadenas de suministro de materias primas e instrumentación.